Bevacizumab in Kombination mit Icotinib in doppelter Dosis bei Patienten mit EGFR-Exon-21-L858R-Mutation

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten.
4. Histologisch oder zytologisch dokumentierter inoperabler, lokal fortgeschrittener (Stadium IIIb, der für eine Behandlung mit kombinierten Modalitäten nicht zugänglicher), metastasierter (Stadium IV) oder rezidivierender nicht-plattenepithelialer NSCLC. Diagnosen von nicht-plattenepithelialem NSCLC allein auf der Grundlage der Sputumzytologie sind nicht akzeptabel.
5. Eine Exon 21 L858R-Mutation wurde in hochsensitiven EGFR-Mutationstests mittels PCR unter Verwendung von Tumorgewebe zentral bestätigt. Eine direkte Sequenzierung wird ebenfalls akzeptiert.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
8. Frühere systemische zytotoxische Chemotherapie bei lokal fortgeschrittener, metastasierter oder rezidivierender Erkrankung wurde nicht durchgeführt. Probanden, die sich während der Pleurodese einer intrakavären Verabreichung eines antineoplastischen Mittels unterzogen haben, sind nicht zugelassen. Bei Patienten, die sich einer prä- oder postoperativen adjuvanten Chemotherapie unterzogen haben, sind seit dem letzten Verabreichungsdatum mindestens 6 Monate vergangen.

9. Patienten, die sich einer Strahlentherapie unterzogen haben, können aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

   Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung keine Strahlentherapie wegen Läsionen in Lungenfeldern erhalten.

   Bei einer Strahlentherapie außerhalb des Thoraxbereichs sind zum Zeitpunkt der Randomisierung seit dem letzten Bestrahlungstermin mindestens 28 Tage vergangen. (Wenn die Strahlentherapie zur Linderung von Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen verabreicht wird, sollte sich der Patient von allen Toxizitäten erholen)

10. Messbare Erkrankung zu Studienbeginn. Mindestens eine Läsion ist vorhanden, die gemäß den Kriterien in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 gemessen werden kann. Mit Strahlentherapie behandelte Stellen sollten jedoch nicht als messbar betrachtet werden.

11. Ausreichende hämatologische Funktion:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×109/L UND Thrombozytenzahl≥100×109/L UND Hämoglobin≥9 g/dL (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten)

12. Ausreichende Leberfunktion. Gesamtbilirubin < 1,5 × oberer Wert Limit of Normal (ULN) UND Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; <5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
13. Ausreichende Nierenfunktion. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min UND Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
14. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 und partielle Prothrombinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 1,5 × ULN innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.
15. Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < führen 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

16. Für Männer: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden, plus eine zusätzliche Verhütungsmethode, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen, und Vereinbarung, darauf zu verzichten davon abhalten, in diesem Zeitraum Samen zu spenden.

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Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Gemischte adenosquamöse Karzinome mit überwiegend plattenepithelialer Komponente.
2. Ein positives Ergebnis für die andere Exon-Mutation aus einem hochempfindlichen EGFR-Mutationstest wie digitaler PCR unter Verwendung von Tumorgewebe oder -zellen.
3. Nachweis von ZNS-Metastasen, mit Ausnahme von Patienten ohne Symptome oder Patienten mit Symptomen, die jedoch mindestens 28 Tage nach der Behandlung von ZNS-Metastasen eine stabile Erkrankung aufweisen.
4. Hämoptyse in der Anamnese, definiert als > 2,5 ml rotes Blut pro Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
5. Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt, bei der Bildgebung. Der Prüfarzt oder der örtliche Radiologe muss Anzeichen eines Tumors ausschließen, der vollständig an ein großes Blutgefäß (z. B. Pulmonalarterie oder obere Hohlvene) angrenzt, es umgibt oder sich in das Lumen hinein erstreckt.
6. Größere Operation (einschließlich offener Biopsie) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung.
7. Stanzbiopsien oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, sind innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen.
8. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Bevacizumab-Dosis) Anwendung von Aspirin (325 mg/Tag) oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen.
9. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.
10. Vorgeschichte oder Anzeichen einer ererbten Blutungsdiathese oder Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht.
11. Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck: systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg).
12. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
13. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrale Gefäßinsuffizienz (CVA) oder (transiente ischämische Attacke) TIA (≤ 6 Monate vor Randomisierung), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor Randomisierung), instabile Angina pectoris, Kongestion Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse ≥II oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die während der Studie eine Medikation erfordern und die die Regelmäßigkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen oder nicht durch Medikamente kontrolliert werden können.
14. Signifikante Gefäßerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
15. Nicht heilende Wunde, aktives Magengeschwür oder Knochenbruch.
16. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung.
17. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden.
18. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab und Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper oder Icotinib oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
20. Nachweis einer laufenden oder aktiven Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert; jede andere Krankheit, neurologische oder metabolische Dysfunktion; körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
21. Patienten, bei denen eine tracheoösophageale Fistel diagnostiziert wurde.

22. Vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel (z. B. monoklonaler Antikörper, Tyrosinkinase-Hemmer, EGFR-Hemmer, VEGF-Rezeptor-Hemmer) zur Behandlung des aktuellen Krankheitsstadiums des Patienten (Stadium IIIB nicht geeignet für kombinierte Modalitätsbehandlung, Stadium IV oder postoperative rezidivierende Erkrankung). HINWEIS:

    ich. Eine vorherige adjuvante oder neo-adjuvante Behandlung einer nicht metastasierten Erkrankung ist zulässig, wenn sie ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

23. Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, oder aktive gastroduodenale Ulkuskrankheit.
24. Alle entzündlichen Veränderungen der Augenoberfläche (z. B.: schweres Syndrom des trockenen Auges, Keratokonjunktivitis, Keratitis usw.) oder andere Erkrankungen, die das Risiko von Hornhautepithelläsionen erhöhen könnten. Die Verwendung von Kontaktlinsen während der Studie wird nicht empfohlen. Die Entscheidung, weiterhin Kontaktlinsen zu tragen, sollte mit dem behandelnden Onkologen und dem Augenarzt des Patienten besprochen werden.
25. Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurde, duktalem Carcinoma in situ, das mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurde.