Bevacizumab combinado con dosis doble de icotinib en pacientes con mutación en el exón 21-L858R de EGFR

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Edad≥18 años.
3. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
4. Inoperable documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado (Estadio IIIb que no son susceptibles de tratamiento de modalidad combinada), metastásico (Estadio IV) o NSCLC no escamoso recurrente. Los diagnósticos de NSCLC no escamoso basados ​​únicamente en la citología del esputo no son aceptables.
5. Se ha encontrado una mutación en el exón 21 L858R en pruebas de mutación de EGFR de alta sensibilidad mediante PCR utilizando tejido tumoral confirmado centralmente. También se acepta la secuenciación directa.
6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0-1.
7. Esperanza de vida≥12 semanas.
8. No se ha realizado quimioterapia citotóxica sistémica previa para enfermedad localmente avanzada, metastásica o recurrente. No se permiten sujetos que se hayan sometido a la administración intracavitaria de un agente antineoplásico durante la pleurodesis. Para los pacientes que se han sometido a quimioterapia adyuvante pre o postoperatoria, han transcurrido al menos 6 meses desde la fecha de administración final.

9. Se podrán inscribir pacientes que hayan sido sometidos a radioterapia si cumplen las siguientes condiciones:

   El paciente no tiene antecedentes de radioterapia por lesiones en los campos pulmonares en los 28 días anteriores a la aleatorización.

   Para la radioterapia fuera de la región del tórax, han transcurrido al menos 28 días para el momento de la aleatorización desde la fecha de irradiación final. (si la radioterapia se administra como paliación de las metástasis óseas dentro de las 2 semanas, el paciente debería recuperarse de todas las toxicidades)

10. Enfermedad medible al inicio del estudio. Hay al menos una lesión que se puede medir de acuerdo con los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Versión 1.1. Sin embargo, los sitios tratados con radioterapia no deben considerarse medibles.

11. Función hematológica adecuada:

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×109/L Y Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L Y Hemoglobina ≥9 g/dL (se puede transfundir para mantener o superar este nivel)

12. Función hepática adecuada. Bilirrubina total<1,5×superior límite de normalidad (LSN) Y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 × LSN en pacientes sin metástasis hepáticas; <5×LSN en pacientes con metástasis hepáticas
13. Función renal adecuada. Creatinina sérica≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≧45 ml/min Y tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Los pacientes con proteinuria ≥2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína en 24 horas.
14. Razón internacional normalizada (INR)≤1,5 y tiempo de protrombina parcial (PTT o aPTT)≤1,5×ULN dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
15. Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

16. Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio y acuerdo de abstención de donar semen durante este mismo período.

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Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Carcinomas adenoescamosos mixtos con componente predominantemente escamoso.
2. Un resultado positivo para la otra mutación del exón de cualquier prueba de mutación de EGFR de alta sensibilidad, como PCR digital usando tejido o células tumorales.
3. Evidencia de metástasis del SNC, excepto para los pacientes sin ningún síntoma o los pacientes con síntomas pero con enfermedad estable durante al menos 28 días después del tratamiento de las metástasis del SNC.
4. Antecedentes de hemoptisis, definida como > 2,5 ml de sangre roja por evento en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
5. Evidencia de tumor que invade los principales vasos sanguíneos en las imágenes. El investigador o el radiólogo local deben excluir la evidencia de un tumor que sea completamente contiguo, que rodee o que se extienda hacia la luz de un vaso sanguíneo principal (por ejemplo, la arteria pulmonar o la vena cava superior).
6. Cirugía mayor (incluida la biopsia abierta) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
7. La biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excepto la colocación de un dispositivo de acceso vascular, se excluyen dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (325 mg/día) u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria.
9. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agente trombolítico con fines terapéuticos. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
10. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía que aumenta el riesgo de hemorragia.
11. Hipertensión no controlada (presiones arteriales: sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg).
12. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), que incluye, entre otros, accidente vascular cerebral (ACV) o (ataque isquémico transitorio) AIT (≤6 meses antes de la aleatorización), infarto de miocardio (≤6 meses antes de la aleatorización), angina inestable, enfermedad congestiva insuficiencia cardíaca Clase ≥ II de la New York Heart Association, o arritmia cardíaca grave que requiera medicación durante el estudio y que pueda interferir con la regularidad del tratamiento del estudio o que no se controle con medicación.
14. Enfermedad vascular significativa (que incluye, entre otros, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
15. Herida que no cicatriza, úlcera péptica activa o fractura ósea.
16. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
17. Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio.
18. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
19. Hipersensibilidad conocida a bevacizumab y productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados o icotinib o cualquiera de sus excipientes.
20. Evidencia de infección en curso o activa que requiere antibióticos IV; cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica; hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio que da una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindica el uso de un fármaco en investigación o pone al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
21. Pacientes diagnosticados de fístula traqueoesofágica.

22. Quimioterapia previa o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico (p. ej., anticuerpo monoclonal, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de EGFR, inhibidores del receptor de VEGF) para el tratamiento del estadio actual de la enfermedad del paciente (Etapa IIIB no susceptible de tratamiento de modalidad combinada, Estadio IV o enfermedad recurrente postoperatoria). NOTA:

    i. Se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo para la enfermedad no metastásica si se completó ≥ 6 meses antes de la aleatorización.

23. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, o síndrome de malabsorción, o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, o enfermedad ulcerosa gastroduodenal activa.
24. Cualquier cambio inflamatorio de la superficie del ojo (por ejemplo: síndrome de ojo seco severo, queratoconjuntivitis, queratitis, etc.) o cualquier otro trastorno que pueda aumentar el riesgo de lesiones epiteliales de la córnea. No se recomienda el uso de lentes de contacto durante el estudio. La decisión de continuar usando lentes de contacto debe ser discutida con el oncólogo tratante del paciente y el oftalmólogo.
25. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa.