Bevasitsumabi yhdistettynä kaksinkertaisen annoksen ikotinibiin potilailla, joilla on EGFR Exon 21-L858R -mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden tulee täyttää seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Pystyy noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
4. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt (vaihe IIIb, jotka eivät sovellu yhdistelmähoitoon), metastaattinen (vaihe IV) tai uusiutuva ei-squamous NSCLC. Pelkästään ysköksen sytologiaan perustuvat ei-squamous-NSSCLC-diagnoosit eivät ole hyväksyttäviä.
5. Eksonin 21 L858R mutaatio on löydetty korkean herkkyyden EGFR-mutaatiotesteissä PCR:llä käyttäen kasvainkudosta keskusvarmennettuna. Myös suora sekvensointi hyväksytään.
6. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän tulostilanne 0-1.
7. Elinajanodote ≥12 viikkoa.
8. Aiempaa systeemistä sytotoksista kemoterapiaa paikallisesti edenneen, metastaattisen tai uusiutuvan taudin hoitoon ei ole suoritettu. Potilaita, joille on annettu intrakaviteettiin antineoplastista ainetta pleurodeesin aikana, ei sallita. Potilailla, joille on tehty ennen tai postoperatiivista adjuvanttikemoterapiaa, viimeisestä antopäivästä on kulunut vähintään 6 kuukautta.

9. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

   Potilaalla ei ole aiemmin ollut sädehoitoa keuhkokenttien leesioiden vuoksi 28 päivän aikana ennen satunnaistamista.

   Rintakehän alueen ulkopuolisessa sädehoidossa satunnaistamisen jälkeen on kulunut vähintään 28 päivää viimeisestä säteilytyspäivästä. (jos sädehoitoa annetaan luun etäpesäkkeiden lievittämiseksi 2 viikon sisällä, potilaan tulee toipua kaikista toksisista vaikutuksista)

10. Mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa. Ainakin yksi leesio voidaan mitata Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -version 1.1 kriteerien mukaisesti. Sädehoidolla hoidettuja kohtia ei kuitenkaan pitäisi pitää mitattavissa olevina.

11. Riittävä hematologinen toiminta:

    Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l JA verihiutalemäärä ≥100×109/l JA hemoglobiini ≥9 g/dl (voidaan siirtää tämän tason ylläpitämiseksi tai ylittämiseksi)

12. Riittävä maksan toiminta. Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ylempi normaalin raja (ULN) JA aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <2,5 × ULN potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja; <5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
13. Riittävä munuaisten toiminta. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≧45 ml/min JA Virtsan mittatikku proteinuriaan <2+. Potilaiden, joilla on ≥2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja proteiinin on oltava vähintään 1 g 24 tunnissa.
14. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen protrombiiniaika (PTT tai aPTT) ≤ 1,5 × ULN 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
15. Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttama kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen): suostumus pysymään raittiudessa tai käyttämään yksittäisiä tai yhdistelmäehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

16. Miehet: suostumus pysymään raittiutta tai käyttämään kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ja suostumus pidättäytymiseen sperman luovuttamisesta samana ajanjaksona.

    -

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Sekalaiset adenosquamous-karsinoomat, joissa on pääasiassa levyepiteeliä.
2. Positiivinen tulos toiselle eksonimutaatiolle mistä tahansa erittäin herkästä EGFR-mutaatiotestistä, kuten digitaalisesta PCR:stä, jossa käytetään kasvainkudosta tai -soluja.
3. Näyttöä keskushermoston etäpesäkkeistä lukuun ottamatta potilaita, joilla ei ole oireita tai potilaita, joilla on oireita, mutta joilla on stabiili sairaus vähintään 28 päivän ajan keskushermoston etäpesäkkeiden hoidon jälkeen.
4. Anamneesi hemoptysis, määriteltynä > 2,5 ml punaista verta tapahtumaa kohti kolmen kuukauden aikana ennen satunnaistamista.
5. Todisteet kasvaimen tunkeutumisesta suuriin verisuoniin kuvantamisessa. Tutkijan tai paikallisen radiologin on suljettava pois todisteet kasvaimesta, joka on kokonaan suuren verisuonen (esim. keuhkovaltimon tai yläonttolaskimon) vierekkäinen, ympäröivä tai ulottuva onteloon.
6. Suuri leikkaus (mukaan lukien avoin biopsia) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointia tutkimushoidon aikana.
7. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonipääsylaitteen sijoittamista, on suljettu 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Verisuonten pääsylaite tulee sijoittaa vähintään 2 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
8. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta) aspiriinin (325 mg/vrk) tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa.
9. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta) täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua.
10. Aiempi tai todiste perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta, joka lisää verenvuotoriskiä.
11. Hallitsematon hypertensio (verenpaineet: systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg).
12. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
13. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aivoverisuonionnettomuus (CVA) tai (lyhytaikainen iskeeminen kohtaus) TIA (≤6 kuukautta ennen satunnaistamista), sydäninfarkti (≤6 kuukautta ennen satunnaistamista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka ≥ II tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä tutkimuksen aikana ja joka saattaa häiritä tutkimushoidon säännönmukaisuutta tai jota ei voida hallita lääkityksellä.
14. Merkittävä verisuonisairaus (mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
15. Parantumaton haava, aktiivinen peptinen haava tai luunmurtuma.
16. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
17. Raskaana oleva tai imettävä tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.
18. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
19. Tunnettu yliherkkyys bevasitsumabille ja kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai ikotinibille tai jollekin sen apuaineista.
20. Todisteet jatkuvasta tai aktiivisesta infektiosta, joka vaatii IV-antibiootteja; mikä tahansa muu sairaus, neurologinen tai metabolinen toimintahäiriö; fyysisen tutkimuksen löydös tai laboratoriolöydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai aiheuttaa suuren riskin hoitoon liittyville komplikaatioille.
21. Potilaat, joilla on diagnosoitu trakeoesofageaalinen fisteli.

22. Aikaisempi kemoterapia tai hoito toisella systeemisellä syövän vastaisella aineella (esim. monoklonaalinen vasta-aine, tyrosiinikinaasin estäjät, EGFR-estäjät, VEGF-reseptorin estäjät) potilaan tämänhetkisen sairausvaiheen hoitoon (vaihe IIIB ei sovi yhdistettyyn hoitomuotoon, vaihe IV tai postoperatiivinen uusiutuva sairaus). HUOMAUTUS:

    i. Aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito ei-metastaattiseen sairauteen on sallittu, jos se on saatu päätökseen ≥ 6 kuukautta ennen satunnaistamista.

23. Ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute tai imeytymishäiriö, kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai sinulla on aktiivinen maha- pohjukaissuolihaava.
24. Kaikki silmän pinnan tulehdukselliset muutokset (esim. vaikea kuivasilmäisyysoireyhtymä, keratokonjunktiviitti, keratiitti jne.) tai mikä tahansa muu häiriö, joka todennäköisesti lisää sarveiskalvon epiteelivaurioiden riskiä. Piilolinssien käyttöä tutkimuksen aikana ei suositella. Päätös piilolinssien käytön jatkamisesta tulee keskustella potilaan hoitavan onkologin ja silmälääkärin kanssa.
25. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ -syöpä, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, ductal carsinooma in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella.