Bevacizumabe combinado com dose dupla de icotinibe em pacientes com mutação EGFR Exon 21-L858R

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado.
2. Idade≥18 anos.
3. Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
4. Inoperável documentado histológica ou citologicamente, localmente avançado (estágio IIIb que não é passível de tratamento de modalidade combinada), metastático (estágio IV) ou NSCLC não escamoso recorrente. Diagnósticos de NSCLC não escamoso baseados apenas na citologia do escarro não são aceitáveis.
5. Uma mutação do exon 21 L858R foi encontrada em testes de mutação de EGFR de alta sensibilidade por PCR usando tecido tumoral confirmado centralmente. O sequenciamento direto também é aceito.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
7. Expectativa de vida≥12 semanas.
8. Não foi realizada quimioterapia citotóxica sistêmica anterior para doença localmente avançada, metastática ou recorrente. Indivíduos que foram submetidos à administração intracavitária com um agente antineoplásico durante a pleurodese não são permitidos. Para pacientes submetidos a quimioterapia adjuvante pré ou pós-operatória, pelo menos 6 meses se passaram desde a data final de administração.

9. Os pacientes que foram submetidos à radioterapia podem ser inscritos se atenderem às seguintes condições:

   O paciente não tem histórico de radioterapia para lesões em campos pulmonares nos 28 dias anteriores à randomização.

   Para radioterapia fora da região do tórax, pelo menos 28 dias se passaram no momento da randomização desde a data final da irradiação. (se a radioterapia for administrada como paliativo para metástases ósseas dentro de 2 semanas, o paciente deve se recuperar de todas as toxicidades)

10. Doença mensurável na linha de base. Está presente pelo menos uma lesão que pode ser medida de acordo com os critérios em Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1. No entanto, os locais tratados por radioterapia não devem ser considerados mensuráveis.

11. Função hematológica adequada:

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×109/L E Contagem de plaquetas≥100×109/L E Hemoglobina≥9 g/dL (pode ser transfundido para manter ou exceder este nível)

12. Função hepática adequada. Bilirrubina total <1,5 × superior limite de normal (LSN) E Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <2,5 × LSN em pacientes sem metástases hepáticas; <5×LSN em pacientes com metástases hepáticas
13. Função renal adequada. Creatinina sérica≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada≧45mL/min E vareta de urina para proteinúria<2+. Pacientes com proteinúria ≥2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤1 g de proteína em 24 horas.
14. Razão normalizada internacional (INR)≤1,5 e tempo de protrombina parcial (PTT ou aPTT)≤1,5 × LSN dentro de 7 dias antes da randomização.
15. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.

16. Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método anticoncepcional adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo e concordância em abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

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Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Carcinomas adenoescamosos mistos com componente predominantemente escamoso.
2. Um resultado positivo para outra mutação de exon de qualquer teste de mutação de EGFR de alta sensibilidade, como PCR digital usando tecido ou células tumorais.
3. Evidência de metástases no SNC, exceto para pacientes sem qualquer sintoma ou pacientes com sintomas, mas com doença estável por pelo menos 28 dias após o tratamento de metástases no SNC.
4. História de hemoptise, definida como > 2,5 ml de sangue vermelho por evento dentro de 3 meses antes da randomização.
5. Evidência de tumor invadindo os principais vasos sanguíneos na imagem. O investigador ou o radiologista local deve excluir evidências de tumor totalmente contíguo, circundando ou estendendo-se para o lúmen de um grande vaso sanguíneo (por exemplo, artéria pulmonar ou veia cava superior).
6. Cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
7. A biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, são excluídos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo. A colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo.
8. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de aspirina (325 mg/dia) ou outros agentes antiinflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária.
9. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agente trombolítico para fins terapêuticos. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
10. História ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia que aumenta o risco de sangramento.
11. Hipertensão não controlada (pressões arteriais: sistólica >150 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg).
12. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
13. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa), incluindo, entre outros, acidente vascular cerebral (AVC) ou (ataque isquêmico transitório) AIT (≤6 meses antes da randomização), infarto do miocárdio (≤6 meses antes da randomização), angina instável, congestão insuficiência cardíaca Classe ≥II da New York Heart Association, ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação durante o estudo e que possa interferir na regularidade do tratamento do estudo ou não controlada por medicação.
14. Doença vascular significativa (incluindo, entre outros, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização.
15. Ferida que não cicatriza, úlcera péptica ativa ou fratura óssea.
16. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição.
17. Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo.
18. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico dentro de 28 dias antes da randomização.
19. Hipersensibilidade conhecida ao bevacizumabe e produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados ou icotinibe ou qualquer um de seus excipientes.
20. Evidência de infecção contínua ou ativa que requer antibióticos IV; qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica; achado do exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um medicamento em investigação ou coloca o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
21. Pacientes com diagnóstico de fístula traqueoesofágica.

22. Quimioterapia prévia ou tratamento com outro agente anticancerígeno sistêmico (por exemplo, anticorpo monoclonal, inibidores de tirosina quinase, inibidores de EGFR, inibidores do receptor VEGF) para o tratamento do estágio atual da doença do paciente (estágio IIIB não passível de tratamento de modalidade combinada, estágio IV ou doença recorrente pós-operatória). NOTA:

    eu. O tratamento adjuvante ou neoadjuvante anterior para doença não metastática é permitido se concluído ≥ 6 meses antes da randomização.

23. Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, ou síndrome de má absorção, ou incapacidade de tomar medicação oral, ou ter úlcera gastroduodenal ativa.
24. Quaisquer alterações inflamatórias da superfície do olho (por exemplo: síndrome do olho seco grave, ceratoconjuntivite, ceratite, etc.) ou qualquer outro distúrbio que possa aumentar o risco de lesões epiteliais da córnea. O uso de lentes de contato não é recomendado durante o estudo. A decisão de continuar a usar lentes de contato deve ser discutida com o oncologista responsável pelo paciente e o oftalmologista.
25. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da randomização, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células escamosas ou basais, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa.