Bevacizumab kombineret med dobbeltdosis icotinib hos patienter med EGFR Exon 21-L858R mutation

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Alder≥18 år.
3. I stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering.
4. Histologisk eller cytologisk dokumenteret inoperabel, lokalt fremskreden (stadie IIIb, som ikke er modtagelige for kombineret modalitetsbehandling), metastatisk (stadie IV) eller tilbagevendende ikke-pladeeplade NSCLC. Diagnoser af ikke-pladeeplade NSCLC baseret på sputumcytologi alene er ikke acceptable.
5. En exon 21 L858R-mutation er blevet fundet i højfølsomme EGFR-mutationstests ved PCR ved anvendelse af tumorvæv centralt bekræftet. Direkte sekventering accepteres også.
6. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0-1.
7. Forventet levetid ≥12 uger.
8. Tidligere systemisk cytotoksisk kemoterapi for lokalt fremskreden, metastatisk eller recidiverende sygdom er ikke blevet udført. Forsøgspersoner, der har gennemgået intrakavitet administration med et antineoplastisk middel under pleurodesis, er ikke tilladt. For patienter, der har gennemgået præ- eller postoperativ adjuverende kemoterapi, er der gået mindst 6 måneder siden den sidste indgivelsesdato.

9. Patienter, der har gennemgået strålebehandling, kan tilmeldes, hvis de opfylder følgende betingelser:

   Patienten har ingen historie med strålebehandling for læsioner i lungefelter inden for 28 dage før randomiseringen.

   For strålebehandling uden for brystregionen er der gået mindst 28 dage ved randomiseringstidspunktet siden den endelige bestrålingsdato. (hvis strålebehandlingen gives som lindring af knoglemetastaser inden for 2 uger, skal patienten komme sig fra alle toksiciteter)

10. Målbar sygdom ved baseline. Der er mindst én læsion til stede, som kan måles i overensstemmelse med kriterierne i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Steder behandlet med strålebehandling bør dog ikke betragtes som målbare.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

    Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×109/L OG Trombocyttal≥100×109/L OG Hæmoglobin≥9 g/dL (kan transfunderes for at opretholde eller overskride dette niveau)

12. Tilstrækkelig leverfunktion. Total bilirubin<1,5×øvre grænse for normal (ULN) OG Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)<2,5×ULN hos patienter uden levermetastaser; <5×ULN hos patienter med levermetastaser
13. Tilstrækkelig nyrefunktion. Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beregnet kreatininclearance≧45mL/min OG Urinpind for proteinuri<2+. Patienter, der opdages at have ≥2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise ≤1 g protein i løbet af 24 timer.
14. International normaliseret ratio (INR)≤1,5 og partiel protrombintid (PTT eller aPTT)≤1,5×ULN inden for 7 dage før randomisering.
15. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): enighed om at forblive afholdende eller bruge enkelte eller kombinerede præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

16. For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og aftale om at afstå fra fra at donere sæd i samme periode.

    -

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Blandede adenosquamous carcinomer med overvejende pladeepitel komponent.
2. Et positivt resultat for den anden exon-mutation fra enhver højfølsom EGFR-mutationstest, såsom digital PCR ved anvendelse af tumorvæv eller -celler.
3. Evidens for CNS-metastaser, bortset fra patienter uden symptomer eller patienter med symptom, men som har stabil sygdom i mindst 28 dage efter behandling af CNS-metastaser.
4. Anamnese med hæmoptyse, defineret som > 2,5 ml rødt blod pr. hændelse inden for 3 måneder før randomisering.
5. Bevis for tumor, der invaderer større blodkar ved billeddannelse. Investigatoren eller den lokale radiolog skal udelukke tegn på tumor, der er fuldstændig sammenhængende med, omgiver eller strækker sig ind i lumen af ​​et større blodkar (f.eks. pulmonal arterie eller superior vena cava).
6. Større operation (herunder åben biopsi) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling.
7. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, med undtagelse af placering af en vaskulær adgangsanordning, er udelukket inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
8. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af aspirin (325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, der vides at hæmme blodpladefunktionen.
9. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt.
10. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati, der øger risikoen for blødning.
11. Ukontrolleret hypertension (blodtryk: systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg).
12. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, inklusive men ikke begrænset til cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller (transient iskæmisk anfald) TIA (≤6 måneder før randomisering), myokardieinfarkt (≤6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Class≥II eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin under undersøgelsen, og som kan forstyrre undersøgelsens regelmæssighed eller ikke kontrolleres af medicin.
14. Betydelig vaskulær sygdom (herunder, men ikke begrænset til, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering.
15. Ikke-helende sår, aktivt mavesår eller knoglebrud.
16. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder efter tilmelding.
17. Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen.
18. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 28 dage før randomisering.
19. Kendt overfølsomhed over for bevacizumab og ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer eller icotinib eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer.
20. Bevis på igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika; enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion; fysisk undersøgelsesfund eller laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
21. Patienter diagnosticeret med en trakeo-øsofageal fistel.

22. Forudgående kemoterapi eller behandling med et andet systemisk anti-cancermiddel (f.eks. monoklonalt antistof, tyrosinkinasehæmmere, EGFR-hæmmere, VEGF-receptorhæmmere) til behandling af patientens nuværende sygdomsstadie (stadium IIIB, der ikke kan anvendes til kombineret modalitetsbehandling, stadie IV eller postoperativ tilbagevendende sygdom). BEMÆRK:

    jeg. Tidligere adjuverende eller neo-adjuverende behandling for ikke-metastatisk sygdom er tilladt, hvis den er afsluttet ≥ 6 måneder før randomisering.

23. Manglende fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal, eller malabsorptionssyndrom, eller manglende evne til at tage oral medicin, eller har aktiv gastroduodenal ulcussygdom.
24. Enhver inflammatorisk forandring af øjets overflade (f.eks.: alvorligt øjentørresyndrom, keratoconjunctivitis, keratitis osv.) eller enhver anden lidelse, der kan øge risikoen for hornhindeepitellæsioner. Brug af kontaktlinser frarådes under undersøgelsen. Beslutningen om fortsat at bruge kontaktlinser bør drøftes med patientens behandlende onkolog og øjenlægen.
25. Andre maligniteter end NSCLC inden for 5 år før randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, ductal carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt.