Bevacizumab kombinert med dobbel dose ikotinib hos pasienter med EGFR Exon 21-L858R-mutasjon

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Alder≥18 år.
3. I stand til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
4. Histologisk eller cytologisk dokumentert inoperabel, lokalt avansert (stadium IIIb som ikke er mottakelig for kombinert modalitetsbehandling), metastatisk (stadium IV) eller tilbakevendende ikke-plateepitel NSCLC. Diagnoser av ikke-squamous NSCLC basert på sputumcytologi alene er ikke akseptable.
5. En exon 21 L858R-mutasjon er funnet i høysensitive EGFR-mutasjonstester ved PCR ved bruk av tumorvev sentralt bekreftet. Direkte sekvensering er også akseptert.
6. Eastern Cooperative Oncology Group resultatstatus 0-1.
7. Forventet levealder≥12 uker.
8. Tidligere systemisk cytotoksisk kjemoterapi for lokalt avansert, metastatisk eller tilbakevendende sykdom er ikke utført. Personer som har gjennomgått intrakavitet administrering med et antineoplastisk middel under pleurodese er ikke tillatt. For pasienter som har gjennomgått pre- eller postoperativ adjuvant kjemoterapi, har det gått minst 6 måneder siden siste administrasjonsdato.

9. Pasienter som har gjennomgått strålebehandling kan bli registrert hvis de oppfyller følgende betingelser:

   Pasienten har ingen historie med strålebehandling for lesjoner i lungefelt innen 28 dager før randomiseringen.

   For strålebehandling utenfor brystregionen har det gått minst 28 dager ved randomiseringstidspunktet siden siste bestrålingsdato. (hvis strålebehandlingen gis som lindring av benmetastaser innen 2 uker, bør pasienten komme seg fra alle toksisiteter)

10. Målbar sykdom ved baseline. Minst én lesjon er til stede som kan måles i henhold til kriteriene i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1. Steder behandlet med strålebehandling bør imidlertid ikke anses som målbare.

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5×109/L OG blodplateantall≥100×109/L OG Hemoglobin≥9 g/dL (kan transfunderes for å opprettholde eller overskride dette nivået)

12. Tilstrekkelig leverfunksjon. Total bilirubin<1,5×øvre grense for normal (ULN) OG Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)<2,5×ULN hos pasienter uten levermetastaser; <5×ULN hos pasienter med levermetastaser
13. Tilstrekkelig nyrefunksjon. Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beregnet kreatininclearance≧45mL/min OG Urinpeilepinne for proteinuri<2+. Pasienter som oppdages å ha ≥2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤1 g protein i løpet av 24 timer.
14. Internasjonalt normalisert forhold (INR)≤1,5 og partiell protrombintid (PTT eller aPTT)≤1,5×ULN innen 7 dager før randomisering.
15. For kvinner som ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å forbli avholdende eller bruke enkle eller kombinerte prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose studiemedisin.

16. For menn: avtale om å holde seg avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og avtale om å avstå fra å donere sæd i samme periode.

    -

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Blandede adenosquamous karsinomer med overveiende plateepitelkomponent.
2. Et positivt resultat for den andre eksonmutasjonen fra enhver høysensitiv EGFR-mutasjonstest som digital PCR ved bruk av tumorvev eller celler.
3. Bevis for CNS-metastaser, bortsett fra pasienter uten symptom eller pasienter med symptom, men som har stabil sykdom i minst 28 dager etter behandling av CNS-metastaser.
4. Anamnese med hemoptyse, definert som > 2,5 ml rødt blod per hendelse innen 3 måneder før randomisering.
5. Bevis for svulst som invaderer store blodårer på bildediagnostikk. Utforskeren eller den lokale radiologen må utelukke bevis på svulst som er fullstendig sammenhengende med, omgir eller strekker seg inn i lumen av en større blodåre (f.eks. lungearterie eller vena cava superior).
6. Større kirurgi (inkludert åpen biopsi) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering eller påvente av behovet for større kirurgi under studiebehandling.
7. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, er utelukket innen 7 dager før oppstart av studiebehandling. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.
8. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av aspirin (325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler som er kjent for å hemme blodplatefunksjonen.
9. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt.
10. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati som øker risikoen for blødning.
11. Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk: systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg).
12. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller (forbigående iskemisk angrep) TIA (≤6 måneder før randomisering), hjerteinfarkt (≤6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association Class≥II, eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering under studien og som kan forstyrre regelmessigheten av studiebehandlingen eller ikke kontrolleres av medisiner.
14. Betydelig vaskulær sykdom (inkludert men ikke begrenset til aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering.
15. Ikke-helende sår, aktivt magesår eller benbrudd.
16. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter registrering.
17. Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien.
18. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie innen 28 dager før randomisering.
19. Kjent overfølsomhet overfor bevacizumab og eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer eller icotinib eller noen av dets hjelpestoffer.
20. Bevis på pågående eller aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika; enhver annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon; fysisk undersøkelsesfunn eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
21. Pasienter diagnostisert med en trakeo-øsofageal fistel.

22. Tidligere kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk anti-kreftmiddel (f.eks. monoklonalt antistoff, tyrosinkinasehemmere, EGFR-hemmere, VEGF-reseptorhemmere) for behandling av pasientens nåværende sykdomsstadium (stadium IIIB ikke tilgjengelig for kombinert modalitetsbehandling, stadium IV eller postoperativ tilbakevendende sykdom). MERK:

    Jeg. Tidligere adjuvant eller neo-adjuvant behandling for ikke-metastatisk sykdom er tillatt hvis fullført ≥ 6 måneder før randomisering.

23. Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, eller malabsorpsjonssyndrom, eller manglende evne til å ta orale medisiner, eller har aktiv gastroduodenal sårsykdom.
24. Eventuelle inflammatoriske endringer i øyets overflate (f.eks.: alvorlig tørre øyesyndrom, keratokonjunktivitt, keratitt osv.) eller andre lidelser som kan øke risikoen for epitellesjoner i hornhinnen. Bruk av kontaktlinser anbefales ikke under studien. Beslutningen om å fortsette å bruke kontaktlinser bør diskuteres med pasientens behandlende onkolog og øyelege.
25. Andre maligniteter enn NSCLC innen 5 år før randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt.