Bevacizumab gecombineerd met dubbele dosis icotinib bij patiënten met EGFR Exon 21-L858R-mutatie

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd≥18 jaar.
3. In staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd inoperabel, lokaal gevorderd (stadium IIIb die niet geschikt zijn voor gecombineerde modaliteitsbehandeling), gemetastaseerd (stadium IV) of recidiverend niet-squameus NSCLC. Diagnoses van niet-plaveiselcel-NSCLC op basis van alleen sputumcytologie zijn niet acceptabel.
5. Een exon 21 L858R-mutatie is gevonden in zeer gevoelige EGFR-mutatietesten door middel van PCR met centraal bevestigd tumorweefsel. Directe sequencing wordt ook geaccepteerd.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0-1.
7. Levensverwachting≥12 weken.
8. Eerdere systemische cytotoxische chemotherapie voor lokaal gevorderde, gemetastaseerde of recidiverende ziekte is niet uitgevoerd. Proefpersonen die intracavitaire toediening hebben ondergaan met een antineoplastisch middel tijdens pleurodese zijn niet toegestaan. Voor patiënten die pre- of postoperatieve adjuvante chemotherapie hebben ondergaan, zijn er ten minste 6 maanden verstreken sinds de laatste toedieningsdatum.

9. Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan kunnen worden ingeschreven als zij aan de volgende voorwaarden voldoen:

   De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van radiotherapie voor laesies in longvelden binnen 28 dagen vóór de randomisatie.

   Voor radiotherapie buiten de thoraxregio zijn op het moment van randomisatie ten minste 28 dagen verstreken sinds de laatste bestralingsdatum. (indien de bestraling gegeven wordt als palliatie van botmetastasen binnen 2 weken dient de patient te herstellen van alle toxiciteiten)

10. Meetbare ziekte bij baseline. Er is ten minste één laesie aanwezig die kan worden gemeten volgens de criteria in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Plaatsen die zijn behandeld met radiotherapie mogen echter niet als meetbaar worden beschouwd.

11. Adequate hematologische functie:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L EN Aantal bloedplaatjes≥100×109/L EN Hemoglobine≥9 g/dL (kan worden getransfundeerd om dit niveau te handhaven of te overschrijden)

12. Voldoende leverfunctie. Totaal bilirubine <1,5 × bovenste limiet van normaal (ULN) EN aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT)<2,5×ULN bij patiënten zonder levermetastasen; <5×ULN bij patiënten met levermetastasen
13. Adequate nierfunctie. Serumcreatinine≤1,5×ULN of berekende creatinineklaring ≧ 45 ml/min EN Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten bij wie ≥2+ proteïnurie is vastgesteld bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten 24 uur per dag urine worden verzameld en moeten binnen 24 uur ≤1 g eiwit aantonen.
14. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële protrombinetijd (PTT of aPTT) ≤ 1,5 × ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
15. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om onthouding te blijven of enkelvoudige of gecombineerde anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

16. Voor mannen: afspraak om abstinent te blijven of een condoom te gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en afspraak om af te zien van het doneren van sperma in dezelfde periode.

    -

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Gemengde adenosquameuze carcinomen met overwegend plaveiselcomponent.
2. Een positief resultaat voor de andere exon-mutatie van een zeer gevoelige EGFR-mutatietest, zoals digitale PCR met behulp van tumorweefsel of -cellen.
3. Bewijs van CZS-metastasen, behalve de patiënten zonder enig symptoom of de patiënten met symptomen maar met een stabiele ziekte gedurende ten minste 28 dagen na behandeling van CZS-metastasen.
4. Voorgeschiedenis van hemoptoë, gedefinieerd als > 2,5 ml rood bloed per gebeurtenis binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.
5. Bewijs van tumor die grote bloedvaten binnendringt bij beeldvorming. De onderzoeker of de lokale radioloog moet bewijs uitsluiten van een tumor die volledig grenst aan, rond of zich uitstrekt in het lumen van een groot bloedvat (bijv. longslagader of superieure vena cava).
6. Grote operatie (inclusief open biopsie) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
7. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, met uitzondering van plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, zijn uitgesloten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang moet ten minste 2 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaatsvinden.
8. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van aspirine (325 mg/dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen.
9. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan.
10. Geschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt.
11. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk: systolisch >150 mmHg en/of diastolisch >100 mmHg).
12. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
13. Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot cerebraal vasculair accident (CVA) of (transient ischaemic attack) TIA (≤6 maanden voor randomisatie), myocardinfarct (≤6 maanden voor randomisatie), onstabiele angina, congestief hartfalen New York Heart Association klasse ≥II, of ernstige hartritmestoornissen waarvoor tijdens het onderzoek medicatie nodig is en die de regelmaat van de onderzoeksbehandeling kan verstoren of die niet onder controle kan worden gehouden met medicatie.
14. Significante vasculaire ziekte (inclusief maar niet beperkt tot aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
15. Niet-genezende wond, actieve maagzweer of botbreuk.
16. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na inschrijving.
17. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.
18. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
19. Bekende overgevoeligheid voor bevacizumab en ovariumcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen of icotinib of een van de hulpstoffen.
20. Bewijs van aanhoudende of actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn; elke andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie; bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
21. Patiënten gediagnosticeerd met een tracheo-oesofageale fistel.

22. Eerdere chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel (bijv. monoklonaal antilichaam, tyrosinekinaseremmers, EGFR-remmers, VEGF-receptorremmers) voor de behandeling van het huidige ziektestadium van de patiënt (stadium IIIB niet geschikt voor gecombineerde modaliteitsbehandeling, stadium IV of postoperatieve recidiverende ziekte). OPMERKING:

    i. Eerdere adjuvante of neo-adjuvante behandeling voor niet-gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​indien voltooid ≥ 6 maanden vóór randomisatie.

23. Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, of malabsorptiesyndroom, of onvermogen om orale medicatie in te nemen, of actieve gastroduodenale ulcera.
24. Elke inflammatoire verandering van het oogoppervlak (bijv.: ernstig droge-ogensyndroom, keratoconjunctivitis, keratitis enz.) of elke andere aandoening die het risico op beschadiging van het hoornvliesepitheel kan verhogen. Het gebruik van contactlenzen tijdens het onderzoek wordt afgeraden. De beslissing om contactlenzen te blijven dragen dient te worden overlegd met de behandelend oncoloog van de patiënt en de oogarts.
25. Andere maligniteiten dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie.