Studie fáze II linperlisibu (YY-20394) u pacientů s relapsem nebo refrakterním lymfomem z periferních T/NK buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělý pacient ve věku ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

2. Diagnóza jednoho z následujících histologických podtypů PTCL, patologicky potvrzených, jak je definováno klasifikačním systémem WHO 2017:

   1. Periferní T-buněčný lymfom – jinak nespecifikováno (PTCL-NOS)
   2. Angioimunoblastické T-buněčné lymfomy (AITL)
   3. Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL). ALK pozitivní nebo ALK negativní
   4. Přirozený zabiják/T-buněčný lymfom (NKTCL)
   5. Monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom (MEITL).
3. Absolvoval a selhal alespoň jednu linii systémové terapie.
4. Není kandidátem na autologní nebo alogenní transplantaci.
5. U pacientů s CD30+ PTCL progredující nebo nezpůsobilí nebo netolerující brentuximab vedotin.
6. Souhlaste s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně nebo s předléčenou biopsií čerstvé tkáně.
7. Má rentgenologicky měřitelné onemocnění podle Luganských kritérií s alespoň jednou měřitelnou lézí onemocnění > 1,5 cm v alespoň jednom rozměru (který nebyl dříve ozářen) pomocí 18FDG-PET-CT, MRI nebo diagnostického CT během 28 dnů před začátkem studijní léčbu.
8. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

9. Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

   Systém Laboratorní Hodnota Hematologické Absolutní počet neutrofilů

   • 1,0 × 109/L Poznámka: Žádný růstový faktor nepodporuje do 14 dnů po první dávce Počet krevních destiček
   • 75×109/l Poznámka: ≥50 × 109/l pro pacienty s infiltrací kostní dřeně Do 14 dnů po první dávce není povolena žádná transfuze krevního produktu. Hemoglobin

   • 8,0 g/l Poznámka: kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a do 14 dnů od první dávky není povolena žádná transfuze krevních produktů. Celkový bilirubin v játrech

     • 1,5×ULN Poznámka: Pacienti s Gilbertovým syndromem nebo jinou benigní vrozenou hyperbilirubinémií mohou být způsobilí podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud ≤ 3 × ULN alaninaminotransferáza
     • 2,5×ULN Poznámka: ≤ 5× ULN v případě postižení jater lymfomem Aspartátaminotransferáza
     • 2,5 × ULN Poznámka: ≤ 5 × ULN při postižení jater lymfomem Renální CrCl vypočtený podle Cockcroft-Gaultova vzorce CrCl ≥50 ml/min INR koagulace < 1,5 bez antikoagulační léčby Aktivovaný parciální tromboplastinový čas aPTT ≤1,5 ​​ULN Kardiální Levá komora ejekční frakce LVEF ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA). QTcF <470 ms Zkratky: CrCl=clearance kreatininu; RBC = červené krvinky; QTcF=QT interval opravený pomocí Fridericiina vzorce; ULN=horní hranice normálu.

10. Mužští pacienti jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 4 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování spermatu. 11. Pacientky se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné (viz Příloha 4), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 4. NEBO
    • WOCBP, který souhlasí s tím, že bude používat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně), nebo že se zdrží heterosexuálního styku jako preferované metody a obvyklého životního stylu, jak je popsáno v příloze 4, počínaje dobou informovaných souhlasu, během léčebného období a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

WOCBP musí mít negativní sérové ​​těhotenství do 72 hodin po první dávce studijní léčby.

12. Pacient je schopen dát podepsaný informovaný souhlas. 13. Musí být ochoten a schopen dodržovat omezení studie a životního stylu podle posouzení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacienti s periferním T-buněčným lymfomem se známou invazí centrálního nervového systému (CNS) (buď lymfom CNS nebo leptomeningeální lymfom).

  2. Má klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozkovou příhodu/mrtvici (<6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (<6 měsíců před zařazením), nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association třída ≥II), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci, jakákoli jiná srdeční porucha, která není na základě úsudku zkoušejícího vhodná pro účast v této studii. Poznámka: Během období léčby by pacienti neměli užívat léky, které mohou prodloužit QT (jako jsou antiarytmika).

  3. Přítomnost více faktorů ovlivňujících podávání a absorpci léčiva, jako je neschopnost polykat, průjem CTCAE stupně >1 a ileus.

  4. Má v anamnéze nebo souběžně s intersticiálním plicním onemocněním jakékoli závažnosti a/nebo těžce poškozenou plicní funkci.

  5. Předchozí anamnéza kolitidy vyvolané léky nebo pneumonitidy vyvolané léky. 6. Má aktivní virovou, bakteriální, plísňovou infekci nebo jinou závažnou infekci vyžadující systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.

  7. Zdravotní anamnéza aktivního krvácení během 2 měsíců před vstupem do studie nebo náchylnost ke krvácení podle posouzení zkoušejícího.

  8. Použití terapeutických dávek warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu. Je povoleno podávání nízkomolekulárního heparinu.

  9. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyřešené na CTCAE verze 5.0 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie.

  10. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů za posledních 5 let nebo jakýkoli důkaz reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity. Poznámka: Výjimkou jsou pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. terapie bez známek recidivy, lokalizovaný karcinom prostaty dříve plně resekovaný pod dohledem nebo jiný adekvátně léčený karcinom 1. stádia, který je v současné době v kompletní remisi.

  11. Podstoupil předchozí léčbu linperlisibem (YY-20394) nebo jinými inhibitory PIK3-δ. Mohou být zahrnuti i pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými inhibitory PIK3-δ, ale netolerovali je.

  12. Podstoupil předchozí léčbu rituximabem nebo jinou nekonjugovanou protilátkou během 28 dnů (21 dnů, pokud je nařízen jasný důkaz progresivního onemocnění nebo je nařízena okamžitá léčba) před první dávkou studijní léčby.

  13. Dostal radioimunokonjugáty nebo toxinové konjugáty během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  14. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou terapii nebo definitivní radioterapii ≤ 28 dní (14 dní u paliativního záření) před první dávkou studijní léčby.

  15. Podstoupil předchozí cílenou terapii malými molekulami ≤ 14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.

  16. Prodělal velký chirurgický zákrok (s výjimkou biopsie lymfatických uzlin) nebo významné trauma ≤ 4 týdny před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti se před zahájením studijní léčby musí adekvátně zotavit z chirurgického zákroku.

  17. Užívání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory cytochromu CYP3A, silnými induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo 5 poločasů daného léku, podle toho, co je delší.

  18. Použití jakéhokoli léčiva, které může vést k prodloužení QT intervalu (např. antiarytmických činidel), nemůže být během studie přerušeno.

  19. Má v anamnéze imunodeficienci nebo autoimunitní onemocnění, užíval systémové steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisolonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů od první dávky studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s lékařským monitorem.

  20. Obdržel živou vakcinaci během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo je naplánována její aplikace během období studie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, Bacille Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

  21. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) se současnou nebo známou anamnézou onemocnění definujícího syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo infekce HIV s počtem CD4+ T buněk <350 buněk/μl a virovou náloží HIV více než 400 kopií/ μL.

  22. Pacienti s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu a mají virovou zátěž pod limitem kvantifikace, mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s lékařským monitorem.

  23. Pacienti, kteří mají pozitivní PCR test na CMV při screeningu, nebudou zařazeni do studie.

  24. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, laboratorní abnormalitě nebo jiných okolnostech, které by mohly zkreslit výsledky studie nebo narušit účast po celou dobu trvání studie, takže není v nejlepším zájmu pacienta, aby zúčastnit se studia.

  25. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává početí otce po dobu trvání studie.

  26. Má v anamnéze hypersenzitivitu na linperlisib (YY-20394) a/nebo na kteroukoli pomocnou látku.

  27. Má známou psychiatrickou poruchu, která by narušovala dodržování požadavků studie.

  28. Je pravidelným uživatelem nelegálních nebo rekreačních drog nebo má nedávnou historii (během posledního roku) zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislost.