A Linperlisib (YY-20394) II. fázisú vizsgálata visszaeső vagy refrakter perifériás T/NK sejtes limfómában szenvedő betegeken

Bevételi kritériumok:

1. Felnőtt beteg ≥18 éves a beleegyezés aláírásakor.

2. A PTCL következő szövettani altípusainak egyikének diagnózisa, patológiásan megerősítve, a WHO 2017 osztályozási rendszere szerint:

   1. Perifériás T-sejtes limfóma – másként nem meghatározott (PTCL-NOS)
   2. Angioimmunoblasztos T-sejtes limfómák (AITL)
   3. Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL). ALK pozitív vagy ALK negatív
   4. Természetes gyilkos/T-sejtes limfóma (NKTCL)
   5. Monomorf epitheliotrop intestinalis T-sejtes limfóma (MEITL).
3. Legalább egy szisztémás terápiát kapott és sikertelen volt.
4. Nem jelölt autológ vagy allogén transzplantációra.
5. Olyan CD30+ PTCL-ben szenvedő betegeknél, akik előrehaladtak a brentuximab-vedotin kezelésében, nem alkalmasak arra, vagy nem tolerálják azt.
6. Fogadja el, hogy archivált tumorszövet-mintákat szolgáltat, vagy vegyen részt friss szöveti biopszián.
7. A Lugano-kritériumok szerint radiográfiailag mérhető betegsége van, legalább egy mérhető 1,5 cm-nél nagyobb elváltozással legalább egy dimenzióban (amelyet korábban nem sugároztak be) 18FDG-PET-CT-vel, MRI-vel vagy diagnosztikai CT-vel a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül. tanulmányi kezelés.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.

9. Megfelelő szervműködéssel rendelkezik az alábbiak szerint:

   Rendszer laboratóriumi értéke Hematológiai abszolút neutrofilszám

   • 1,0×109/L Megjegyzés: Nincs növekedési faktor az első adagtól számított 14 napon belül Thrombocytaszám
   • 75×109/L Megjegyzés: ≥50 × 109/L csontvelő-infiltrációban szenvedő betegeknél Vérkészítmény transzfúzió nem megengedett az első adagot követő 14 napon belül. Hemoglobin

   • 8,0 g/L Megjegyzés: a kritériumoknak teljesülniük kell eritropoetin-függőség nélkül, és nem megengedett vérkészítmény transzfúziója az első adagtól számított 14 napon belül Hepatic Total bilirubin

     • 1,5 × ULN Megjegyzés: Gilbert-szindrómás vagy más jóindulatú veleszületett hiperbilirubinémiában szenvedő betegek jogosultak lehetnek a vizsgáló belátása szerint, az orvosi monitorral egyeztetve, ha ≤ 3 × ULN alanin-aminotranszferáz
     • 2,5 × ULN Megjegyzés: ≤ 5 × ULN, ha limfóma érintette a májat Aszpartát-aminotranszferáz
     • 2,5 × ULN Megjegyzés: ≤ 5 × ULN ha limfóma okozta májérintettség Vese CrCl Cockcroft-Gault képlettel számítva CrCl ≥50 mL/perc Alvadás INR < 1,5 véralvadásgátló terápia nélkül Aktivált parciális thromboplasztin idő aPTT Le ULNtri vencularis 1ac5ft ≤ Cardi1ac5. az ejekciós frakció LVEF ≥ 50% echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös felvételi vizsgálattal (MUGA). QTcF <470 ms Rövidítések: CrCl=kreatinin-clearance; RBC = vörösvértest; QTcF = Fridericia képletével korrigált QT intervallum; ULN = a normál érték felső határa.

10. Férfi betegek akkor vehetnek részt a részvételen, ha beleegyeznek abba, hogy a jelen protokoll 4. függelékében részletezett, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően, és tartózkodnak a sperma adományozásától ezen időszak alatt. 11. Nőbetegek jogosultak a részvételre, ha nem terhesek (lásd 4. melléklet), nem szoptatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 4. függelékben meghatározottak szerint. VAGY
    • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert használ (évi 1% alatti sikertelenséggel), vagy tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált módszere és szokásos életmódja a 4. függelékben leírtak szerint, a tájékoztatás időpontjától kezdődően. beleegyezésével, a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

A WOCBP-nek negatív szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati kezelés első adagját követő 72 órán belül.

12. A beteg képes aláírt, tájékozott beleegyezését adni. 13. Hajlandónak és képesnek kell lennie betartani a vizsgálati és életmódbeli korlátozásokat, ahogyan azt a vizsgáló ítéli meg.

Kizárási kritériumok:

• 1. Perifériás T-sejtes limfómában szenvedő betegek, akiknek ismert központi idegrendszeri (CNS) inváziója (CNS lymphoma vagy leptomeningealis lymphoma).

  2. Klinikailag jelentős (vagyis aktív) kardiovaszkuláris betegsége van: agyi érkatasztrófa/stroke (<6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (<6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozása) osztály ≥II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar, bármely más szívbetegség, amely a vizsgáló megítélése alapján nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre. Megjegyzés: A kezelés időtartama alatt a betegek nem szedhetnek olyan gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QT-időt (például antiaritmiás gyógyszereket).

  3. A gyógyszer beadását és felszívódását befolyásoló több tényező jelenléte, mint például a nyelési képtelenség, a CTCAE >1-es fokozatú hasmenés és az ileus.

  4. Bármilyen súlyosságú intersticiális tüdőbetegség a kórelőzményében vagy egyidejűleg fennáll, és/vagy súlyosan károsodott a tüdőfunkciója.

  5. Korábbi gyógyszer-indukálta vastagbélgyulladás vagy gyógyszer okozta tüdőgyulladás. 6. Aktív vírusos, bakteriális, gombás fertőzése vagy más súlyos fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett.

  7. Aktív vérzés kórtörténetében a vizsgálatba való belépést megelőző 2 hónapon belül, vagy a vizsgáló megítélése szerint vérzésre érzékeny.

  8. A warfarin-nátrium (Coumadin) vagy bármely más kumarin-származék antikoaguláns terápiás dózisának alkalmazása. Kis molekulatömegű heparin beadása megengedett.

  9. Korábbi tumorellenes terápia során fel nem oldott toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem oldódtak meg a CTCAE 5.0 verzió 0. vagy 1. fokozatára, kivéve az alopecia és a perifériás neuropátia.

  10. Egyéb primer rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben, vagy bármely, korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból származó maradék betegségre utaló bizonyíték. Megjegyzés: Ez alól kivételt képeznek azok a betegek, akiknél bazálissejtes bőrkarcinóma, bőrlaphámrák vagy in situ karcinóma (pl. emlő-, méhnyakrák in situ, felszíni hólyagdaganat [Ta és Tis; carcinoma in situ]) szenved, akik gyógyító kezelésen estek át. terápia kiújulásra utaló jelek nélkül, lokalizált prosztatarák, amelyet korábban teljesen kimetszettek, és megfigyelés alatt álltak, vagy más, megfelelően kezelt, jelenleg teljes remisszióban lévő 1. stádiumú rák.

  11. Korábban linperlisibbel (YY-20394) vagy más PIK3-δ inhibitorral kezelték. Lehetséges, hogy azok a betegek, akik korábban más PIK3-δ gátlókkal kezeltek, de intoleranciát mutattak rájuk.

  12. Rituximabbal vagy más nem konjugált antitesttel végzett kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül (21 napon belül, ha a betegség progresszív bizonyítéka vagy azonnali kezelés kötelező).

  13. Radioimmunkonjugátumokat vagy toxinkonjugátumokat kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 12 héten belül.

  14. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben vagy végleges sugárkezelésben részesült ≤28 nappal (palliatív sugárzás esetén 14 nappal) a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.

  15. Korábban ≤14 napig vagy 5 felezési idejű célzott kismolekulájú terápiában részesült, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

  16. Nagy műtéten esett át (kivéve a nyirokcsomó-biopsziát) vagy jelentős traumán esett át ≤4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Megjegyzés: a betegeknek megfelelően felépülniük kell a műtét után a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

  17. Erős citokróm CYP3A-gátló, erős CYP3A-induktor gyógyszerek vagy élelmiszerek használata a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül, vagy az adott gyógyszer 5 felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

  18. A QT-megnyúlást eredményező gyógyszer (pl. antiaritmiás szerek) alkalmazása nem szakítható meg a vizsgálat alatt.

  19. Ha a kórelőzményében immunhiányos vagy autoimmun betegség szerepel, szisztémás szteroidokat kapott (napi 10 mg-ot meghaladó prednizolon-egyenértékben) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása az Orvosi Monitorral folytatott konzultációt követően engedélyezhető.

  20. Élő oltást kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül, vagy a vizsgálati időszak alatt be kell adni. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, Bacille Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

  21. Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés jelenlegi vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) definiáló betegséggel vagy HIV-fertőzéssel, CD4+ T-sejtszám <350 sejt/μl és HIV vírusterhelés több mint 400 kópia/ μL.

  22. Az aktív vírusos (bármilyen etiológiájú) hepatitisben szenvedő betegek nem tartoznak ide. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, akik befejezték a gyógyító vírusellenes kezelést, és a vírusterhelés a mennyiségi határ alatt van, jogosultak lehetnek, és meg kell beszélni őket a Medical Monitorral.

  23. Azokat a betegeket, akiknél a szűréskor CMV-re pozitív PCR-tesztet mutatnak, nem vonják be a vizsgálatba.

  24. Anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak bármilyen olyan állapotra, laboratóriumi eltérésre vagy egyéb körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt a vizsgálat teljes időtartama alatt úgy, hogy az nem szolgálja a beteg legjobb érdekeit vegyen részt a vizsgálatban.

  25. A beteg terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat időtartama alatt foganni fog.

  26. Korábban túlérzékeny a linperlisibre (YY-20394) és/vagy bármely segédanyagra.

  27. Ismert pszichiátriai rendellenessége van, amely akadályozná a vizsgálat követelményeinek való megfelelést.

  28. Rendszeresen használ tiltott vagy rekreációs kábítószert, vagy a közelmúltban (az elmúlt évben) kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés vagy függőség volt.