En fase II-studie av Linperlisib (YY-20394) hos pasienter med residiverende eller refraktært perifert T/NK-cellelymfom

Inklusjonskriterier:

1. Voksen pasient ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

2. Diagnose av en av følgende histologiske undertyper av PTCL, patologisk bekreftet, som definert av WHO 2017 klassifiseringssystemet:

   1. Perifert T-celle lymfom - ikke spesifisert på annen måte (PTCL-NOS)
   2. Angioimmunoblastiske T-celle lymfomer (AITL)
   3. Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL). ALK positiv eller ALK negativ
   4. Naturlig drepende/T-celle lymfom (NKTCL)
   5. Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL).
3. Har mottatt og mislyktes i minst én linje av systemisk terapi.
4. Ikke en kandidat for autolog eller allogen transplantasjon.
5. For pasienter med CD30+ PTCL, progredierte på eller er ikke kvalifiserte eller intolerante overfor brentuximab vedotin.
6. Godta å gi arkiverte tumorvevsprøver eller gjennomgå frisk vevsbiopsi for forbehandling.
7. Har radiografisk målbar sykdom i henhold til Lugano-kriteriene med minst én målbar sykdomslesjon > 1,5 cm i minst én dimensjon (som ikke tidligere har blitt utstrålet) med 18FDG-PET-CT, MR eller diagnostisk CT innen 28 dager før start av studiebehandling.
8. Har en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.

9. Har tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   Systemlaboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall

   • 1,0×109/L Merk: Ingen vekstfaktor støtter innen 14 dager etter første dose Trombocytttelling
   • 75×109/L Merk: ≥50 × 109/L for pasienter med benmargsinfiltrasjon. Ingen blodprodukttransfusjon er tillatt innen 14 dager etter første dose. Hemoglobin

   • 8,0 g/L Merk: Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og ingen blodprodukttransfusjon er tillatt innen 14 dager etter første dose Hepatisk Total bilirubin

     • 1,5×ULN Merk: Pasienter med Gilberts syndrom eller annen godartet medfødt hyperbilirubinemi kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn i samråd med medisinsk monitor, hvis ≤ 3 × ULN alaninaminotransferase
     • 2,5 × ULN Merk: ≤ 5 × ULN hvis det er leverpåvirkning av lymfom aspartat aminotransferase
     • 2,5 × ULN Merk: ≤ 5 × ULN hvis det er leverpåvirkning av lymfom Renal CrCl beregnet ved Cockcroft-Gault formel CrCl ≥50 mL/min Koagulasjon INR < 1,5 uten antikoagulasjonsbehandling Aktivert partiell tromboplastintid aPTT ≤1. ejeksjonsfraksjon LVEF ≥ 50 % ved et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA). QTcF <470 ms Forkortelser: CrCl=kreatininclearance; RBC = røde blodlegemer; QTcF=QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel; ULN=øvre normalgrense.

10. Mannlige pasienter er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i å bruke en svært effektiv prevensjon som beskrevet i vedlegg 4 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og avstår fra å donere sæd i denne perioden. 11. Kvinnelige pasienter er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide (se vedlegg 4), ikke ammer og minst én av følgende forhold gjelder:

    • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4. ELLER
    • En WOCBP som godtar å bruke en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en sviktprosent på <1 % per år), eller avholde seg fra heteroseksuelt samleie som sin foretrukne metode og vanlige livsstil som beskrevet i vedlegg 4, fra tidspunktet for informert samtykke, i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

En WOCBP må ha en negativ serumgraviditet innen 72 timer etter den første dosen av studiebehandlingen.

12. Pasienten er i stand til å gi signert informert samtykke. 1. 3. Må være villig og i stand til å overholde studie- og livsstilsbegrensningene som vurderes av etterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Pasienter med perifert T-celle lymfom med kjent invasjon av sentralnervesystemet (CNS) (enten CNS lymfom eller leptomeningealt lymfom).

  2. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (<6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (<6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Klasse ≥II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, enhver annen hjertelidelse som ikke er egnet for deltakelse i denne studien basert på etterforskerens vurdering. Merk: I løpet av behandlingsperioden bør pasienter ikke ta medisiner som kan forlenge QT (som antiarytmika).

  3. Tilstedeværelse av flere faktorer som påvirker legemiddeladministrering og absorpsjon som manglende evne til å svelge, diaré av CTCAE Grade >1 og ileus.

  4. Har en historie med eller samtidig interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon.

  5. Tidligere medikamentindusert kolitt eller legemiddelindusert pneumonitt. 6. Har aktiv viral, bakteriell, soppinfeksjon eller annen alvorlig infeksjon som krever systemisk behandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt.

  7. Medisinsk historie med aktiv blødning innen 2 måneder før studiestart, eller utsatt for blødning etter vurdering av etterforsker.

  8. Bruk av terapeutiske doser warfarinnatrium (Coumadin), eller andre kumarinderivater av antikoagulanter. Administrering av lavmolekylært heparin er tillatt.

  9. Uløste toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling, definert som ikke å ha gått over til CTCAE versjon 5.0 grad 0 eller 1 med unntak av alopecia og perifer nevropati.

  10. Medisinsk historie med andre primære ondartede svulster de siste 5 årene, eller tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet. Merk: Unntak er pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkreft, livmorhalskreft in situ, overfladiske blæresvulster [Ta og Tis; carcinoma in situ]) som har gjennomgått kurativ behandling. terapi uten tegn på tilbakefall, lokalisert prostatakreft som tidligere er fullstendig resektert under overvåking eller annen tilstrekkelig behandlet kreft i stadium 1 som for tiden er i fullstendig remisjon.

  11. Har mottatt tidligere behandling med linperlisib (YY-20394), eller andre PIK3-δ-hemmere. Pasienter som tidligere har fått behandling med andre PIK3-δ-hemmere, men som var intolerante overfor dem, kan være inkludert.

  12. Har mottatt tidligere behandling med rituximab eller annen ukonjugert antistoffbehandling innen 28 dager (21 dager hvis klare bevis på progressiv sykdom eller umiddelbar behandling er påbudt) før første dose av studiebehandlingen.

  13. Har mottatt radioimmunkonjugater eller toksinkonjugater innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.

  14. Har tidligere fått systemisk kreftbehandling, eller definitiv strålebehandling ≤28 dager (14 dager for palliativ stråling) før første dose av studiebehandlingen.

  15. Har mottatt tidligere målrettet behandling med små molekyler ≤14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.

  16. Har gjennomgått større operasjoner (unntatt lymfeknutebiopsi) eller betydelig traume ≤4 uker før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig etter operasjonen før studiebehandlingen starter.

  17. Bruk av medisiner eller matvarer som er sterke cytokrom CYP3A-hemmere, sterke CYP3A-induktorer innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen eller 5 halveringstider av det gitte legemidlet, avhengig av hva som er lengst.

  18. Bruk av medikamenter som kan resultere i QT-forlengelse (f.eks. antiarytmiske midler) kan ikke avbrytes under studien.

  19. Har en historie med immunsvikt eller autoimmun sykdom har mottatt systemiske steroider (i doser over 10 mg daglig prednisolonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med medisinsk monitor.

  20. Har mottatt en levende vaksinasjon innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen eller er planlagt administrert i løpet av studieperioden. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, Bacille Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

  21. Humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon med en nåværende eller kjent historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende sykdom eller HIV-infeksjon med et CD4+ T-celletall <350 celler/μL og en HIV-virusmengde på mer enn 400 kopier/ μL.

  22. Pasienter med aktiv viral (enhver etiologi) hepatitt er ekskludert. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som har fullført kurativ antiviral behandling og har en virusmengde under kvantifiseringsgrensen kan være kvalifisert og bør diskuteres med Medical Monitor.

  23. Pasienter som har en positiv PCR-test for CMV ved screening vil ikke bli registrert i studien.

  24. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er i pasientens beste interesse å delta i studiet.

  25. Pasienten er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid med farbarn i løpet av studien.

  26. Har en historie med overfølsomhet overfor linperlisib (YY-20394) og/eller noen hjelpestoffer.

  27. Har en kjent psykiatrisk lidelse som ville forstyrre overholdelse av kravene i studien.

  28. Er en vanlig bruker av illegale rusmidler eller rusmidler eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet.