Un estudio de fase II de linperlisib (YY-20394) en pacientes con linfoma periférico de células T/NK en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Paciente adulto ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.

2. Diagnóstico de uno de los siguientes subtipos histológicos de PTCL, confirmado patológicamente, según lo define el sistema de clasificación de la OMS de 2017:

   1. Linfoma periférico de células T, no especificado (PTCL-NOS)
   2. Linfomas angioinmunoblásticos de células T (AITL)
   3. Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). ALK positivo o ALK negativo
   4. Linfoma de células T/asesinas naturales (NKTCL)
   5. Linfoma epiteliotrópico intestinal monomórfico de células T (MEITL).
3. Ha recibido y fallado al menos una línea de terapia sistémica.
4. No es candidato para trasplante autólogo o alogénico.
5. Para pacientes con PTCL CD30+, progresaron o no son elegibles o son intolerantes a brentuximab vedotin.
6. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o someterse a una biopsia de tejido fresco previa al tratamiento.
7. Tiene una enfermedad medible radiográficamente según los Criterios de Lugano con al menos una lesión de la enfermedad medible > 1,5 cm en al menos una dimensión (que no haya sido previamente irradiada) por 18FDG-PET-CT, MRI o CT de diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al inicio de la tratamiento de estudio.
8. Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

9. Tiene una función orgánica adecuada como se define a continuación:

   Sistema Laboratorio Valor Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos

   • 1,0 × 109/L Nota: ningún factor de crecimiento apoya dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis Recuento de plaquetas
   • 75 × 109/L Nota: ≥50 × 109/L para pacientes con infiltración de la médula ósea No se permiten transfusiones de productos sanguíneos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis. Hemoglobina

   • 8,0 g/l Nota: se deben cumplir los criterios sin dependencia de la eritropoyetina y no se permite la transfusión de hemoderivados dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis Hepático Bilirrubina total

     • 1,5 × ULN Nota: los pacientes con síndrome de Gilbert u otra hiperbilirrubinemia congénita benigna pueden ser elegibles a discreción del investigador en consulta con el Monitor médico, si ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasa
     • 2,5×LSN Nota: ≤ 5×LSN si hay compromiso hepático por linfoma Aspartato aminotransferasa
     • 2,5 × LSN Nota: ≤ 5 × LSN si hay compromiso hepático por linfoma CrCl renal calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault CrCl ≥50 ml/min Coagulación INR < 1,5 sin tratamiento anticoagulante Tiempo de tromboplastina parcial activado aPTT ≤1,5 ​​LSN Cardíaco Ventrículo izquierdo fracción de eyección FEVI ≥ 50% por un ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA). QTcF <470 ms Abreviaturas: CrCl = aclaramiento de creatinina; RBC = glóbulo rojo; QTcF=intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia; ULN=límite superior de la normalidad.

10. Los pacientes varones son elegibles para participar si aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se detalla en el Apéndice 4 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y se abstienen de donar esperma durante este período. 11 Las pacientes mujeres son elegibles para participar si no están embarazadas (consulte el Apéndice 4), no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 4. O
    • Una WOCBP que acepta usar un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año), o abstenerse de tener relaciones heterosexuales como su método preferido y estilo de vida habitual como se describe en el Apéndice 4, comenzando el tiempo de información consentimiento, durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Una WOCBP debe tener un embarazo sérico negativo dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

12. El paciente es capaz de dar su consentimiento informado firmado. 13 Debe estar dispuesto y ser capaz de adherirse al estudio y las restricciones de estilo de vida según lo juzgue el investigador.

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes con linfoma de células T periféricas con invasión conocida del sistema nervioso central (SNC) (ya sea linfoma del SNC o linfoma leptomeníngeo).

  2. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase ≥II), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación, cualquier otro trastorno cardíaco que no sea adecuado para participar en este estudio según el criterio del investigador. Nota: Durante el período de tratamiento, los pacientes no deben tomar medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (como los medicamentos antiarrítmicos).

  3. Presencia de múltiples factores que afectan la administración y absorción del fármaco, como incapacidad para tragar, diarrea de grado CTCAE >1 e íleo.

  4. Tiene antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial concurrente de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada.

  5. Antecedentes de colitis inducida por fármacos o neumonitis inducida por fármacos. 6. Tiene una infección viral, bacteriana, fúngica activa u otra infección grave que requiere tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.

  7. Historial médico de sangrado activo dentro de los 2 meses anteriores al ingreso al estudio, o susceptible de sangrado según el criterio del investigador.

  8. Uso de dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin), o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina. Se permite la administración de heparina de bajo peso molecular.

  9. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como no haber resuelto a CTCAE versión 5.0 grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y neuropatía periférica.

  10. Antecedentes médicos de otros tumores malignos primarios en los últimos 5 años, o cualquier evidencia de enfermedad residual de un tumor maligno previamente diagnosticado. Nota: Las excepciones son los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., mama, cáncer de cuello uterino in situ, tumores superficiales de la vejiga [Ta y Tis; carcinoma in situ]) que se han sometido a tratamiento curativo. tratamiento sin evidencia de recurrencia, cáncer de próstata localizado previamente resecado por completo y bajo vigilancia u otro cáncer en etapa 1 tratado adecuadamente actualmente en remisión completa.

  11. Ha recibido tratamiento previo con linperlisib (YY-20394) u otros inhibidores de PIK3-δ. Se pueden incluir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con otros inhibidores de PIK3-δ, pero que fueran intolerantes a ellos.

  12. Ha recibido tratamiento previo con rituximab u otro tratamiento con anticuerpos no conjugados dentro de los 28 días (21 días si se requiere evidencia clara de progresión de la enfermedad o tratamiento inmediato) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  13. Ha recibido radioinmunoconjugados o conjugados de toxinas dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  14. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo o radioterapia definitiva ≤28 días (14 días para radiación paliativa) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  15. Ha recibido terapia de molécula pequeña dirigida previamente ≤14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.

  16. Se ha sometido a una cirugía mayor (excluida la biopsia de ganglio linfático) o un traumatismo importante ≤4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la cirugía antes de comenzar el tratamiento del estudio.

  17. Uso de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes del citocromo CYP3A, inductores potentes del CYP3A en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o 5 semividas del fármaco administrado, lo que sea más largo.

  18. El uso de cualquier fármaco que pueda provocar una prolongación del intervalo QT (p. ej., agentes antiarrítmicos) no se puede interrumpir durante el estudio.

  19. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune ha recibido esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios del equivalente de prednisolona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticoides podrá ser aprobado previa consulta con el Monitor Médico.

  20. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o está programada para administrarse durante el período del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen pero no se limitan a las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, Bacille Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

  21. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) actual o con antecedentes conocidos o infección por el VIH con un recuento de células T CD4+ <350 células/μl y una carga viral del VIH de más de 400 copias/ l

  22. Quedan excluidos los pacientes con hepatitis viral activa (cualquier etiología). Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que hayan completado un tratamiento antiviral curativo y tengan una carga viral por debajo del límite de cuantificación pueden ser elegibles y deben ser discutidos con el Monitor Médico.

  23. Los pacientes que tengan una prueba de PCR positiva para CMV en la selección no se inscribirán en el estudio.

  24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, anormalidad de laboratorio u otras circunstancias que puedan confundir los resultados del estudio o interferir con la participación durante todo el estudio, de modo que no es lo mejor para el paciente. tomar parte en el estudio.

  25. La paciente está embarazada o amamantando o espera concebir hijos durante la duración del estudio.

  26. Tiene antecedentes de hipersensibilidad al linperlisib (YY-20394) y/o a algún excipiente.

  27. Tiene un trastorno psiquiátrico conocido que interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  28 Es un usuario habitual de drogas ilícitas o recreativas o tiene un historial reciente (dentro del último año) de abuso o dependencia de drogas o alcohol.