Et fase II-studie af Linperlisib (YY-20394) hos patienter med recidiverende eller refraktært perifert T/NK-cellelymfom

Inklusionskriterier:

1. Voksen patient ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

2. Diagnose af en af ​​følgende histologiske undertyper af PTCL, patologisk bekræftet, som defineret af WHO 2017 klassifikationssystemet:

   1. Perifert T-celle lymfom - ikke andet specificeret (PTCL-NOS)
   2. Angioimmunoblastiske T-celle lymfomer (AITL)
   3. Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL). ALK positiv eller ALK negativ
   4. Naturlig dræber/T-celle lymfom (NKTCL)
   5. Monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEITL).
3. Har modtaget og svigtet mindst én linje af systemisk terapi.
4. Ikke en kandidat til autolog eller allogen transplantation.
5. For patienter med CD30+ PTCL, udviklet sig på eller ikke er egnede eller intolerante over for brentuximab vedotin.
6. Accepter at levere arkiverede tumorvævsprøver eller gennemgå frisk vævsbiopsi for forbehandling.
7. Har radiografisk målbar sygdom i henhold til Lugano-kriterierne med mindst én målbar sygdomslæsion > 1,5 cm i mindst én dimension (som ikke tidligere er blevet udstrålet) med 18FDG-PET-CT, MR eller diagnostisk CT inden for 28 dage før start af studiebehandling.
8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

9. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal

   • 1,0×109/L Bemærk: Ingen vækstfaktor understøtter inden for 14 dage efter første dosis Trombocyttal
   • 75×109/L Bemærk: ≥50 × 109/L for patienter med knoglemarvsinfiltration. Ingen blodprodukttransfusion er tilladt inden for 14 dage efter første dosis. Hæmoglobin

   • 8,0 g/L Bemærk: Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed, og ingen blodprodukttransfusion er tilladt inden for 14 dage efter første dosis Hepatisk Total bilirubin

     • 1,5×ULN Bemærk: Patienter med Gilberts syndrom eller anden godartet medfødt hyperbilirubinæmi kan være berettiget efter investigators skøn i samråd med den medicinske monitor, hvis ≤ 3 × ULN alaninaminotransferase
     • 2,5 × ULN Bemærk: ≤ 5 × ULN hvis der er leverpåvirkning af lymfom aspartat aminotransferase
     • 2,5×ULN Bemærk: ≤ 5 × ULN hvis der er leverpåvirkning af lymfom Nyre-CrCl beregnet ved Cockcroft-Gaults formel CrCl ≥50 mL/min Koagulation INR < 1,5 uden anti-koagulationsbehandling Aktiveret partiel tromboplastintid aPTT ≤1. ejektionsfraktion LVEF ≥ 50 % ved et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA). QTcF <470 ms Forkortelser: CrCl=kreatininclearance; RBC = røde blodlegemer; QTcF=QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel; ULN = øvre normalgrænse.

10. Mandlige patienter er berettigede til at deltage, hvis de accepterer at bruge en yderst effektiv prævention som beskrevet i bilag 4 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstår fra at donere sæd i denne periode. 11. Kvindelige patienter er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide (se bilag 4), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4. ELLER
    • En WOCBP, der accepterer at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne metode og sædvanlige livsstil som beskrevet i bilag 4, begyndende tidspunktet for informeret samtykke, i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

En WOCBP skal have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

12. Patienten er i stand til at give underskrevet informeret samtykke. 13. Skal være villig og i stand til at overholde undersøgelses- og livsstilsbegrænsningerne som vurderet af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Patienter med perifert T-celle lymfom med kendt centralnervesystem (CNS) invasion (enten CNS lymfom eller leptomeningealt lymfom).

  2. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Klasse ≥II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, enhver anden hjertelidelse, der ikke er egnet til deltagelse i denne undersøgelse baseret på efterforskerens vurdering. Bemærk: I behandlingsperioden bør patienter ikke tage medicin, der kan forlænge QT (såsom antiarytmiske lægemidler).

  3. Tilstedeværelse af flere faktorer, der påvirker lægemiddeladministration og -absorption, såsom manglende evne til at synke, diarré af CTCAE Grade >1 og ileus.

  4. Har en historie med eller samtidig interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion.

  5. Tidligere lægemiddelinduceret colitis eller lægemiddelinduceret pneumonitis. 6. Har aktiv viral, bakteriel, svampeinfektion eller anden alvorlig infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.

  7. Sygehistorie med aktiv blødning inden for 2 måneder før studiestart, eller modtagelig for blødning efter investigators vurdering.

  8. Anvendelse af terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller andre antikoagulanter af coumarin-derivat. Administration af lavmolekylært heparin er tilladt.

  9. Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, defineret som ikke at være løst til CTCAE version 5.0 grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og perifer neuropati.

  10. Sygehistorie med andre primære maligne tumorer inden for de seneste 5 år eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet. Bemærk: Undtagelser er patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystkræft, livmoderhalskræft in situ, overfladiske blæretumorer [Ta og Tis; carcinoma in situ]), som har gennemgået helbredende behandling. behandling uden tegn på recidiv, lokaliseret prostatacancer, der tidligere er blevet fuldstændigt reseceret under overvågning, eller anden tilstrækkeligt behandlet fase 1-kræft, som i øjeblikket er i fuldstændig remission.

  11. Har modtaget tidligere behandling med linperlisib (YY-20394) eller andre PIK3-δ-hæmmere. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med andre PIK3-δ-hæmmere, men som var intolerante over for dem, kan inkluderes.

  12. Har modtaget tidligere behandling med rituximab eller anden ukonjugeret antistofbehandling inden for 28 dage (21 dage, hvis klare tegn på progressiv sygdom eller øjeblikkelig behandling er påkrævet) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  13. Har modtaget radioimmunokonjugater eller toksinkonjugater inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  14. Har tidligere modtaget systemisk anticancerbehandling eller endelig strålebehandling ≤28 dage (14 dage for palliativ stråling) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  15. Har tidligere modtaget målrettet behandling med små molekyler ≤14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.

  16. Har gennemgået en større operation (eksklusive lymfeknudebiopsi) eller betydelig traume ≤4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienterne skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter operationen, før de påbegynder undersøgelsesbehandlingen.

  17. Brug af medicin eller fødevarer, der er stærke cytokrom CYP3A-hæmmere, stærke CYP3A-inducere inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling eller 5 halveringstider af det givne lægemiddel, alt efter hvad der er længst.

  18. Brug af medicin, der kan resultere i QT-forlængelse (f.eks. antiarytmiske midler), kan ikke afbrydes under undersøgelsen.

  19. Har en historie med immundefekt eller autoimmun sygdom har modtaget systemiske steroider (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisolonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med Lægemonitoren.

  20. Har modtaget en levende vaccination inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er planlagt til at blive administreret i løbet af undersøgelsesperioden. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, Bacille Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

  21. Human immundefektvirus (HIV)-infektion med en aktuel eller kendt historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende sygdom eller HIV-infektion med et CD4+ T-celletal <350 celler/μL og en HIV-virusmængde på mere end 400 kopier/ μL.

  22. Patienter med aktiv viral (enhver ætiologi) hepatitis er udelukket. Patienter med hepatitis C-virus (HCV)-infektion i anamnesen, som har afsluttet kurativ antiviral behandling og har en viral belastning under kvantificeringsgrænsen, kan være berettigede og bør diskuteres med den medicinske monitor.

  23. Patienter, der har en positiv PCR-test for CMV ved screening, vil ikke blive optaget i undersøgelsen.

  24. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, laboratorieabnormitet eller andre omstændigheder, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i patientens bedste interesse at deltage i undersøgelsen.

  25. Patienten er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid med faderbørn i hele undersøgelsens varighed.

  26. Har en historie med overfølsomhed over for linperlisib (YY-20394) og/eller andre hjælpestoffer.

  27. Har en kendt psykiatrisk lidelse, der ville forstyrre overholdelse af undersøgelsens krav.

  28. Er en regelmæssig bruger af ulovlige eller rekreative stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed.