Исследование II фазы линперлисиба (YY-20394) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной периферической T/NK-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1. Взрослый пациент ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.

2. Диагноз одного из следующих гистологических подтипов ПТКЛ, патологически подтвержденный, согласно классификации ВОЗ 2017 г.:

   1. Периферическая Т-клеточная лимфома, не указанная иначе (ПТКЛ-БДУ)
   2. Ангиоиммунобластные Т-клеточные лимфомы (АИТЛ)
   3. Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ). ALK положительный или ALK отрицательный
   4. Лимфома естественных киллеров/Т-клеток (NKTCL)
   5. Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-клеточная лимфома (МЭИТЛ).
3. Получил и не прошел по крайней мере одну линию системной терапии.
4. Не кандидат на аутологичную или аллогенную трансплантацию.
5. Для пациентов с CD30+ ПТКЛ с прогрессированием или неподходящим или непереносимым брентуксимабом ведотином.
6. Согласитесь предоставить архивные образцы опухолевой ткани или пройти предварительную биопсию свежей ткани.
7. Имеет рентгенологически поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями Лугано с по крайней мере одним поддающимся измерению поражением > 1,5 см по крайней мере в одном измерении (которое ранее не подвергалось облучению) с помощью 18FDG-ПЭТ-КТ, МРТ или диагностической КТ в течение 28 дней до начала лечения. изучение лечения.
8. Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

9. Имеет адекватную функцию органа, как определено ниже:

   Система Лабораторное значение Гематологические Абсолютное число нейтрофилов

   • 1,0×109/л Примечание: Фактор роста не поддерживает в течение 14 дней после первой дозы Количество тромбоцитов
   • 75×109/л Примечание: ≥50×109/л для пациентов с инфильтрацией костного мозга. Переливание продуктов крови не допускается в течение 14 дней после первой дозы. гемоглобин

   • 8,0 г/л Примечание: критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина, и переливание продуктов крови не допускается в течение 14 дней после первой дозы Печень Общий билирубин

     • 1,5×ВГН Примечание. Пациенты с синдромом Жильбера или другой доброкачественной врожденной гипербилирубинемией могут иметь право на участие по усмотрению исследователя после консультации с медицинским монитором, если ≤ 3×ВГН Аланинаминотрансфераза
     • 2,5×ВГН Примечание: ≤ 5×ВГН при поражении печени лимфомой Аспартатаминотрансфераза
     • 2,5×ВГН Примечание: ≤ 5×ВГН при поражении печени лимфомой Почечный CrCl, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта CrCl ≥50 мл/мин Коагуляционное МНО < 1,5 без антикоагулянтной терапии Активированное частичное тромбопластиновое время аЧТВ ≤1,5 ​​ВГН Сердечный Левый желудочек фракция выброса ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA). QTcF <470 мс Сокращения: CrCl = клиренс креатинина; RBC = эритроцит; QTcF=интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции; ВГН=верхний предел нормы.

10. Пациенты мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются использовать высокоэффективные средства контрацепции, как указано в Приложении 4 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаются от донорства спермы в течение этого периода. 11. Пациенты женского пола имеют право участвовать, если они не беременны (см. Приложение 4), не кормят грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 4. ИЛИ
    • WOCBP, который соглашается использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год) или воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного метода и обычного образа жизни, как описано в Приложении 4, начиная со времени информированного согласия, в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

У WOCBP должна быть отрицательная сывороточная беременность в течение 72 часов после первой дозы исследуемого препарата.

12. Пациент способен дать подписанное информированное согласие. 13. Должен быть готов и способен придерживаться ограничений исследования и образа жизни по мнению исследователя.

Критерий исключения:

• 1. Пациенты с периферической Т-клеточной лимфомой с известной инвазией центральной нервной системы (ЦНС) (либо лимфома ЦНС, либо лептоменингеальная лимфома).

  2. Имеет клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (<6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (<6 месяцев до включения), нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Класс ≥II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, любое другое сердечное заболевание, не подходящее для участия в этом исследовании на основании суждения исследователя. Примечание. В период лечения пациенты не должны принимать лекарства, которые могут удлинять интервал QT (например, антиаритмические препараты).

  3. Наличие множества факторов, влияющих на введение и всасывание лекарственного средства, таких как неспособность глотать, диарея степени >1 по СТСАЕ и кишечная непроходимость.

  4. Имеет в анамнезе или сопутствующее интерстициальное заболевание легких любой степени тяжести и/или серьезное нарушение функции легких.

  5. Лекарственный колит или лекарственный пневмонит в анамнезе. 6. Имеет активную вирусную, бактериальную, грибковую инфекцию или другую серьезную инфекцию, требующую системного лечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.

  7. Медицинский анамнез активного кровотечения в течение 2 месяцев до включения в исследование или предрасположенность к кровотечению по решению исследователя.

  8. Использование терапевтических доз варфарина натрия (кумадина) или любых других антикоагулянтов, производных кумарина. Допускается введение низкомолекулярного гепарина.

  9. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как неустраненная до CTCAE версии 5.0 степени 0 или 1, за исключением алопеции и периферической невропатии.

  10. Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе за последние 5 лет или любые признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. Примечание: Исключением являются пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, рак молочной железы, рак шейки матки in situ, поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta и Tis; рак in situ]), которые подверглись лечебному лечению. терапия без признаков рецидива, локализованный рак предстательной железы, ранее полностью удаленный под наблюдением, или другой адекватно леченный рак 1-й стадии, в настоящее время находящийся в полной ремиссии.

  11. Ранее лечился линперлисибом (YY-20394) или другими ингибиторами PIK3-δ. Пациенты, ранее получавшие лечение другими ингибиторами PIK3-δ, но не переносившие их, могут быть включены.

  12. Получал предшествующее лечение ритуксимабом или другим лечением неконъюгированными антителами в течение 28 дней (21 день, если явные признаки прогрессирования заболевания или требуется немедленное лечение) до первой дозы исследуемого препарата.

  13. Получал радиоиммуноконъюгаты или конъюгаты токсина в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  14. Получал предшествующую системную противораковую терапию или радикальную лучевую терапию ≤28 дней (14 дней для паллиативного облучения) до первой дозы исследуемого лечения.

  15. Получал предыдущую таргетную низкомолекулярную терапию ≤14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.

  16. Перенес серьезную операцию (за исключением биопсии лимфатического узла) или серьезную травму ≤4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты должны адекватно восстановиться после хирургического вмешательства до начала исследуемого лечения.

  17. Использование лекарств или пищевых продуктов, являющихся сильными ингибиторами цитохрома CYP3A, сильными индукторами CYP3A, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения данного препарата, в зависимости от того, что дольше.

  18. Применение любого лекарственного средства, которое может привести к удлинению интервала QT (например, антиаритмических средств), нельзя прерывать во время исследования.

  19. Имеет в анамнезе иммунодефицит или аутоиммунное заболевание, получал системные стероиды (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с медицинским монитором.

  20. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или планируется ввести в течение периода исследования. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются следующим: вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

  21. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с текущим или известным в анамнезе заболеванием, определяющим синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или ВИЧ-инфекцией с числом CD4+ Т-клеток <350 клеток/мкл и вирусной нагрузкой ВИЧ более 400 копий/ мкл.

  22. Исключаются больные активным вирусным гепатитом (любой этиологии). Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе, завершившие лечебное противовирусное лечение и имеющие вирусную нагрузку ниже предела количественного определения, могут иметь право на участие и должны быть обсуждены с медицинским монитором.

  23. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на ЦМВ при скрининге не будут включены в исследование.

  24. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, отклонениях в лабораторных показателях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию на протяжении всего исследования, так что не в интересах пациента принять участие в исследовании.

  25. Пациентка беременна, кормит грудью или ожидает зачатия отцовских детей на время исследования.

  26. Имеет в анамнезе гиперчувствительность к линперлисибу (YY-20394) и/или любым вспомогательным веществам.

  27. Имеет известное психическое расстройство, которое может помешать выполнению требований исследования.

  28. Является постоянным потребителем запрещенных или рекреационных наркотиков или имеет недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления или зависимости от наркотиков или алкоголя.