Um estudo de Fase II de Linperlisibe (YY-20394) em pacientes com linfoma periférico de células T/NK recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. Paciente adulto ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

2. Diagnóstico de um dos seguintes subtipos histológicos de PTCL, confirmado patologicamente, conforme definido pelo sistema de classificação da OMS 2017:

   1. Linfoma periférico de células T sem outra especificação (PTCL-NOS)
   2. Linfomas de células T angioimunoblásticos (AITL)
   3. Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL). ALK positivo ou ALK negativo
   4. Linfoma natural killer/células T (NKTCL)
   5. Linfoma epiteliotrópico monomórfico de células T intestinal (MEITL).
3. Recebeu e falhou pelo menos uma linha de terapia sistêmica.
4. Não é candidato a transplante autólogo ou alogênico.
5. Para pacientes com PTCL CD30+, progrediram ou são inelegíveis ou intolerantes ao brentuximabe vedotina.
6. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou submeter-se a biópsia de tecido fresco pré-tratamento.
7. Tem doença mensurável radiograficamente de acordo com os Critérios de Lugano com pelo menos uma lesão mensurável da doença > 1,5 cm em pelo menos uma dimensão (que não tenha sido irradiada anteriormente) por 18FDG-PET-CT, ressonância magnética ou tomografia computadorizada dentro de 28 dias antes do início do estudar tratamento.
8. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

9. Tem função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

   Sistema Valor Laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos

   • 1,0 × 109/L Nota: Nenhum fator de crescimento suporta dentro de 14 dias após a primeira dose Contagem de plaquetas
   • 75×109/L Observação: ≥50 × 109/L para pacientes com infiltração da medula óssea Nenhuma transfusão de hemoderivados é permitida dentro de 14 dias após a primeira dose. Hemoglobina

   • 8,0 g/L Observação: os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e nenhuma transfusão de hemoderivados é permitida dentro de 14 dias após a primeira dose Hepática Bilirrubina total

     • 1,5 × LSN Nota: Pacientes com síndrome de Gilbert ou outra hiperbilirrubinemia congênita benigna podem ser elegíveis a critério do investigador em consulta com o Monitor Médico, se ≤ 3 × LSN Alanina aminotransferase
     • 2,5×LSN Nota: ≤ 5 × LSN se houver comprometimento hepático por linfoma Aspartato aminotransferase
     • 2,5 × LSN Nota: ≤ 5 × LSN se houver envolvimento hepático por linfoma CrCl renal calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault CrCl ≥50 mL/min Coagulação INR < 1,5 sem terapia anticoagulante Tempo de tromboplastina parcial ativada aPTT ≤1,5 ​​LSN Cardíaco Ventrículo esquerdo fração de ejeção FEVE ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA). QTcF <470 ms Abreviaturas: CrCl=depuração de creatinina; RBC=glóbulo vermelho; QTcF=Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia; LSN = limite superior do normal.

10. Pacientes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem em usar uma contracepção altamente eficaz, conforme detalhado no Apêndice 4 deste protocolo, durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo e absterem-se de doar esperma durante este período. 11. Pacientes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas (consulte o Apêndice 4), não amamentarem e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4. OU
    • Um WOCBP que concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), ou abster-se de relações sexuais heterossexuais como método preferido e estilo de vida habitual, conforme descrito no Apêndice 4, começando no momento da consulta informada consentimento, durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento em estudo.

Um WOCBP deve ter uma gravidez sérica negativa dentro de 72 horas após a primeira dose do tratamento do estudo.

12. O paciente é capaz de dar consentimento informado assinado. 13. Deve estar disposto e capaz de aderir ao estudo e às restrições de estilo de vida, conforme julgado pelo investigador.

Critério de exclusão:

• 1. Pacientes com linfoma periférico de células T com invasão conhecida do sistema nervoso central (SNC) (linfoma do SNC ou linfoma leptomeníngeo).

  2. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (<6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association Classe ≥II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação, qualquer outro distúrbio cardíaco não adequado para participação neste estudo com base no julgamento do investigador. Nota: Durante o período de tratamento, os pacientes não devem tomar medicamentos que possam prolongar o intervalo QT (como antiarrítmicos).

  3. Presença de múltiplos fatores que afetam a administração e absorção do medicamento, como incapacidade de engolir, diarreia de Grau CTCAE >1 e íleo paralítico.

  4. Tem histórico ou doença pulmonar intersticial concomitante de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada.

  5. História prévia de colite induzida por drogas ou pneumonite induzida por drogas. 6. Tem infecção viral, bacteriana, fúngica ativa ou outra infecção grave que requer tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.

  7. Histórico médico de sangramento ativo dentro de 2 meses antes da entrada no estudo, ou suscetível a sangramento pelo julgamento do investigador.

  8. Uso de doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina. A administração de heparina de baixo peso molecular é permitida.

  9. Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como não resolvidas para CTCAE versão 5.0 grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica.

  10. História médica de outros tumores malignos primários nos últimos 5 anos, ou qualquer evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada. Nota: Exceções são pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, câncer de mama, câncer cervical in situ, tumores superficiais da bexiga [Ta e Tis; carcinoma in situ]) que foram submetidos a tratamentos curativos terapia sem evidência de recorrência, câncer de próstata localizado previamente totalmente ressecado sob vigilância ou outro câncer de estágio 1 adequadamente tratado atualmente em remissão completa.

  11. Recebeu tratamento anterior com linperlisibe (YY-20394) ou outros inibidores de PIK3-δ. Pacientes que receberam tratamento prévio com outros inibidores de PIK3-δ, mas eram intolerantes a eles, podem ser incluídos.

  12. Recebeu tratamento anterior com rituximabe ou outro tratamento com anticorpo não conjugado em 28 dias (21 dias se houver evidência clara de doença progressiva ou tratamento imediato) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  13. Recebeu radioimunoconjugados ou conjugados de toxina dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  14. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior ou radioterapia definitiva ≤ 28 dias (14 dias para radiação paliativa) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  15. Recebeu terapia de moléculas pequenas previamente direcionada ≤ 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.

  16. Foi submetido a cirurgia de grande porte (excluindo biópsia de linfonodo) ou trauma significativo ≤4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da cirurgia antes de iniciar o tratamento do estudo.

  17. Uso de medicamentos ou alimentos que sejam fortes inibidores do citocromo CYP3A, fortes indutores do CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou 5 meias-vidas do medicamento dado, o que for mais longo.

  18. O uso de qualquer medicamento que possa resultar em prolongamento do intervalo QT (por exemplo, agentes antiarrítmicos) não pode ser interrompido durante o estudo.

  19. Tem um histórico de imunodeficiência ou doença autoimune recebeu esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisolona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Monitor Médico.

  20. Recebeu uma vacinação viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou está programada para ser administrada durante o período do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster, febre amarela, Bacille Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

  21. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com história atual ou conhecida de doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou infecção pelo HIV com contagem de células T CD4+ <350 células/μL e carga viral do HIV superior a 400 cópias/ μL.

  22. Excluem-se pacientes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia). Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que concluíram o tratamento antiviral curativo e apresentam carga viral abaixo do limite de quantificação podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o Monitor Médico.

  23. Os pacientes que tiverem um teste de PCR positivo para CMV na triagem não serão incluídos no estudo.

  24. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, anormalidade laboratorial ou outras circunstâncias que possam confundir os resultados do estudo ou interferir na participação durante todo o estudo, de modo que não seja do melhor interesse do paciente participar do estudo.

  25. A paciente está grávida ou amamentando ou esperando conceber filhos durante o estudo.

  26. Tem histórico de hipersensibilidade ao linperlisibe (YY-20394) e/ou a qualquer excipiente.

  27. Possui um distúrbio psiquiátrico conhecido que interferiria no cumprimento dos requisitos do estudo.

  28. É um usuário regular de drogas ilícitas ou recreativas ou tem um histórico recente (no último ano) de abuso ou dependência de drogas ou álcool.