Eine Phase-II-Studie zu Linperlisib (YY-20394) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem peripherem T/NK-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Erwachsener Patient ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

2. Diagnose eines der folgenden histologischen Subtypen von PTCL, pathologisch bestätigt, wie im Klassifikationssystem der WHO 2017 definiert:

   1. Peripheres T-Zell-Lymphom – nicht anders angegeben (PTCL-NOS)
   2. Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AITL)
   3. Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL). ALK-positiv oder ALK-negativ
   4. Natürliches Killer-/T-Zell-Lymphom (NKTCL)
   5. Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom (MEITL).
3. Hat mindestens eine Linie der systemischen Therapie erhalten und versagt.
4. Kein Kandidat für eine autologe oder allogene Transplantation.
5. Für Patienten mit CD30+ PTCL, die unter Brentuximab Vedotin fortgeschritten oder nicht geeignet oder intolerant sind.
6. Stimmen Sie zu, archivierte Tumorgewebeproben zur Verfügung zu stellen oder sich einer frischen Gewebebiopsie vor der Behandlung zu unterziehen.
7. Hat eine radiologisch messbare Krankheit gemäß Lugano-Kriterien mit mindestens einer messbaren Krankheitsläsion> 1,5 cm in mindestens einer Dimension (die nicht zuvor bestrahlt wurde) durch 18FDG-PET-CT, MRT oder diagnostisches CT innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Studienbehandlung.
8. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

9. Hat eine angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl

   • 1,0×109/L Hinweis: Kein Wachstumsfaktor unterstützt innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis Thrombozytenzahl
   • 75 × 109/l Hinweis: ≥50 × 109/l für Patienten mit Knochenmarkinfiltration Innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis ist keine Transfusion von Blutprodukten erlaubt. Hämoglobin

   • 8,0 g/L Hinweis: Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit erfüllt sein und innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis ist keine Transfusion von Blutprodukten erlaubt. Hepatisches Gesamtbilirubin

     • 1,5 × ULN Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom oder einer anderen gutartigen angeborenen Hyperbilirubinämie können nach Ermessen des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor geeignet sein, wenn ≤ 3 × ULN Alaninaminotransferase
     • 2,5 × ULN Hinweis: ≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung durch Lymphom-Aspartat-Aminotransferase
     • 2,5 × ULN Hinweis: ≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung durch ein Lymphom Ejektionsfraktion LVEF ≥ 50 % durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA). QTcF <470 ms Abkürzungen: CrCl=Kreatinin-Clearance; RBC = rote Blutkörperchen; QTcF = QT-Intervall korrigiert unter Verwendung der Formel von Fridericia; ULN=obere Grenze des Normalen.

10. Männliche Patienten sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß Anhang 4 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten. 11. Patientinnen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind (siehe Anhang 4), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 4 definiert. ODER
    • Ein WOCBP, der zustimmt, eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) zu verwenden oder heterosexuellen Verkehr als seine bevorzugte Methode und seinen üblichen Lebensstil, wie in Anhang 4 beschrieben, ab dem Zeitpunkt der Information zu vermeiden Zustimmung, während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine negative Serumschwangerschaft aufweisen.

12. Der Patient ist in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben. 13. Muss bereit und in der Lage sein, die vom Ermittler beurteilten Studien- und Lebensstilbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom mit bekannter Invasion des Zentralnervensystems (ZNS) (entweder ZNS-Lymphom oder leptomeningeales Lymphom).

  2. Hat eine klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall / Schlaganfall (<6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (<6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association Klasse ≥II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, jede andere Herzerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist. Hinweis: Während der Behandlungsdauer sollten Patienten keine Medikamente einnehmen, die das QT verlängern können (z. B. Antiarrhythmika).

  3. Vorhandensein mehrerer Faktoren, die die Arzneimittelverabreichung und -absorption beeinflussen, wie z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Durchfall vom CTCAE-Grad > 1 und Ileus.

  4. Hat eine Vorgeschichte oder gleichzeitige interstitielle Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkte Lungenfunktion.

  5. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Kolitis oder arzneimittelinduzierten Pneumonitis. 6. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine aktive Virus-, Bakterien-, Pilzinfektion oder eine andere schwerwiegende Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.

  7. Anamnese aktiver Blutungen innerhalb von 2 Monaten vor Studienbeginn oder nach Einschätzung des Prüfarztes anfällig für Blutungen.

  8. Verwendung von therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien. Die Verabreichung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.

  9. Ungelöste Toxizitäten aus einer vorherigen Antitumortherapie, definiert als nicht behoben zu CTCAE Version 5.0 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie.

  10. Anamnese anderer primärer bösartiger Tumore in den letzten 5 Jahren oder Anzeichen einer Resterkrankung einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung. Hinweis: Ausgenommen sind Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen Blasentumoren [Ta und Tis; Carcinoma in situ]), die kurativ behandelt wurden Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens, lokalisierter Prostatakrebs, der zuvor vollständig reseziert wurde und sich in Überwachung befindet, oder anderer adäquat behandelter Krebs im Stadium 1, der sich derzeit in vollständiger Remission befindet.

  11. Hat eine vorherige Behandlung mit Linperlisib (YY-20394) oder anderen PIK3-δ-Inhibitoren erhalten. Patienten, die zuvor mit anderen PIK3-δ-Inhibitoren behandelt wurden, diese jedoch nicht vertragen, können eingeschlossen werden.

  12. Hat eine vorherige Behandlung mit Rituximab oder einer anderen Behandlung mit unkonjugierten Antikörpern innerhalb von 28 Tagen erhalten (21 Tage, wenn eindeutige Anzeichen einer fortschreitenden Krankheit oder eine sofortige Behandlung erforderlich sind) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  13. Hat innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Radioimmunkonjugate oder Toxinkonjugate erhalten.

  14. Hat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie oder eine endgültige Strahlentherapie erhalten ≤28 Tage (14 Tage für palliative Bestrahlung).

  15. Hat zuvor eine gezielte niedermolekulare Therapie erhalten ≤ 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  16. Hat sich einer größeren Operation (ohne Lymphknotenbiopsie) oder einem signifikanten Trauma ≤4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unterzogen. Hinweis: Die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Operation erholt haben.

  17. Verwendung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Cytochrom-CYP3A-Inhibitoren, starke CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder 5 Halbwertszeiten des gegebenen Arzneimittels sind, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  18. Die Einnahme von Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Antiarrhythmika), darf während der Studie nicht unterbrochen werden.

  19. Hat eine Vorgeschichte von Immunschwäche oder Autoimmunerkrankung hat systemische Steroide (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisolonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor genehmigt werden.

  20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Lebendimpfung erhalten oder soll während des Studienzeitraums verabreicht werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Bacille-Calmette-Guérin- (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

  21. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) mit einer aktuellen oder bekannten Vorgeschichte einer Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, oder HIV-Infektion mit einer CD4+-T-Zellzahl < 350 Zellen/μl und einer HIV-Viruslast von mehr als 400 Kopien/ μL.

  22. Patienten mit aktiver viraler Hepatitis (jeglicher Ätiologie) sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unterhalb der Quantifizierungsgrenze haben, können geeignet sein und sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

  23. Patienten, die beim Screening einen positiven PCR-Test auf CMV haben, werden nicht in die Studie aufgenommen.

  24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnten, so dass dies nicht im besten Interesse des Patienten ist an der Studie teilnehmen.

  25. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, für die Dauer der Studie Vaterkinder zu empfangen.

  26. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Linperlisib (YY-20394) und / oder Hilfsstoffe.

  27. Hat eine bekannte psychiatrische Störung, die die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.

  28. Ist ein regelmäßiger Konsument von illegalen oder Freizeitdrogen oder hat in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit.