Badanie fazy II Linperlizybu (YY-20394) u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek obwodowych T/NK

Kryteria przyjęcia:

1. Dorosły pacjent w wieku ≥18 lat w chwili podpisania świadomej zgody.

2. Rozpoznanie jednego z następujących podtypów histologicznych PTCL, potwierdzonego patologicznie, zgodnie z systemem klasyfikacji WHO 2017:

   1. Chłoniak z obwodowych komórek T – nie określony inaczej (PTCL-NOS)
   2. Chłoniaki z angioimmunoblastycznych komórek T (AITL)
   3. Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL). ALK dodatni lub ALK ujemny
   4. Chłoniak naturalnie zabójczy / T-komórkowy (NKTCL)
   5. Monomorficzny epiteliotropowy chłoniak jelitowy z komórek T (MEITL).
3. Otrzymał i nie powiódł się co najmniej jeden rodzaj terapii systemowej.
4. Nie jest kandydatem do przeszczepu autologicznego lub allogenicznego.
5. Dla pacjentów z CD30+ PTCL, u których doszło do progresji lub którzy nie kwalifikują się lub nie tolerują brentuximabu vedotin.
6. Zgodzić się na dostarczenie zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej lub poddanie się biopsji świeżej tkanki przed leczeniem.
7. Ma chorobę mierzalną radiologicznie zgodnie z kryteriami Lugano z co najmniej jedną mierzalną zmianą chorobową > 1,5 cm w co najmniej jednym wymiarze (która nie była wcześniej naświetlana) za pomocą 18FDG-PET-CT, MRI lub diagnostycznej CT w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem studiować leczenie.
8. Ma status wydajności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

9. Ma odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów

   • 1,0×109/L Uwaga: żaden czynnik wzrostu nie wspomaga w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki Liczba płytek krwi
   • 75×109/L Uwaga: ≥50 × 109/L dla pacjentów z naciekiem szpiku kostnego Nie zezwala się na transfuzję produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki. Hemoglobina

   • 8,0 g/L Uwaga: kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i nie wolno transfuzji produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki Bilirubina całkowita wątrobowa

     • 1,5 × ULN Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta lub inną łagodną wrodzoną hiperbilirubinemią mogą być kwalifikowani według uznania badacza po konsultacji z monitorem medycznym, jeśli ≤ 3 × ULN aminotransferaza alaninowa
     • 2,5 × GGN Uwaga: ≤ 5 × GGN w przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka Aminotransferaza asparaginianowa
     • 2,5 × ULN Uwaga: ≤ 5 × ULN w przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka CrCl nerek obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta CrCl ≥50 ml/min INR układu krzepnięcia < 1,5 bez leczenia przeciwzakrzepowego Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji aPTT ≤1,5 ​​GGN Serce Lewa komora frakcja wyrzutowa LVEF ≥ 50% w echokardiogramie (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA). QTcF <470 ms Skróty: CrCl = klirens kreatyniny; RBC = krwinka czerwona; QTcF=odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia; GGN = górna granica normy.

10. Pacjenci płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 4 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymają się od oddawania nasienia w tym okresie. 11. Pacjentki kwalifikują się do udziału, jeśli nie są w ciąży (patrz Załącznik 4), nie karmią piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

    • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 4. LUB
    • WOCBP, który zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie) lub na abstynencję od współżycia heteroseksualnego jako preferowaną metodę i zwykły tryb życia, jak opisano w Załączniku 4, rozpoczynając okres świadomej zgody, w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

WOCBP musi mieć ujemną ciążę w surowicy w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki badanego leku.

12. Pacjent jest w stanie wyrazić podpisaną świadomą zgodę. 13. Musi być chętny i zdolny do przestrzegania ograniczeń związanych z badaniem i stylem życia, zgodnie z oceną badacza.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci z chłoniakiem z obwodowych komórek T ze stwierdzoną inwazją ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (chłoniak OUN lub chłoniak opon mózgowo-rdzeniowych).

  2. Ma klinicznie istotną (tj. czynną) chorobę sercowo-naczyniową: incydent naczyniowo-mózgowy/udar (<6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association) klasa ≥II), poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, jakiekolwiek inne zaburzenie serca, które według oceny badacza nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu. Uwaga: W okresie leczenia pacjenci nie powinni przyjmować leków mogących wydłużyć odstęp QT (takich jak leki antyarytmiczne).

  3. Obecność wielu czynników wpływających na podawanie i wchłanianie leku, takich jak niezdolność do połykania, biegunka >1 stopnia CTCAE i niedrożność jelit.

  4. Ma historię lub współistniejącą śródmiąższową chorobę płuc o dowolnym nasileniu i/lub poważnie upośledzoną czynność płuc.

  5. Wcześniejsza historia polekowego zapalenia jelita grubego lub polekowego zapalenia płuc. 6. Ma czynną infekcję wirusową, bakteryjną, grzybiczą lub inną poważną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolona jest rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.

  7. Historia medyczna aktywnego krwawienia w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania lub podatność na krwawienie w ocenie badacza.

  8. Stosowanie dawek terapeutycznych soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub innych antykoagulantów będących pochodnymi kumaryny. Dozwolone jest podanie heparyny drobnocząsteczkowej.

  9. Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej.

  10. Historia medyczna innych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat lub jakiekolwiek dowody choroby resztkowej z wcześniej zdiagnozowanego nowotworu złośliwego. Uwaga: Wyjątek stanowią pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ, powierzchowne guzy pęcherza moczowego [Ta i Tis; leczenie bez cech nawrotu, miejscowy rak gruczołu krokowego, który został wcześniej w pełni wycięty, poddawany obserwacji lub inny odpowiednio leczony rak w stadium 1, obecnie w całkowitej remisji.

  11. Był wcześniej leczony linperlizybem (YY-20394) lub innymi inhibitorami PIK3-δ. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie innymi inhibitorami PIK3-δ, ale nie tolerowali ich, mogą zostać włączeni.

  12. Otrzymał wcześniejsze leczenie rytuksymabem lub innym leczeniem przeciwciałami nieskoniugowanymi w ciągu 28 dni (21 dni, jeśli wymagane są wyraźne dowody na postęp choroby lub natychmiastowe leczenie) przed pierwszą dawką badanego leku.

  13. Otrzymał radioimmunokoniugaty lub koniugaty toksyn w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

  14. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub ostateczną radioterapię ≤28 dni (14 dni w przypadku radioterapii paliatywnej) przed pierwszą dawką badanego leku.

  15. Otrzymał wcześniej ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową ≤14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

  16. Przeszedł poważną operację (z wyłączeniem biopsji węzłów chłonnych) lub poważny uraz ≤4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: pacjenci muszą odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu chirurgicznym przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  17. Stosowanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A, silnymi induktorami CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub 5 okresów półtrwania danego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

  18. W trakcie badania nie można przerywać stosowania jakichkolwiek leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (np. leków przeciwarytmicznych).

  19. Miał w wywiadzie niedobór odporności lub chorobę autoimmunologiczną, otrzymywał ogólnoustrojowe steroidy (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizolonu) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z Monitorem Medycznym.

  20. Otrzymał żywe szczepienie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub ma zostać podany w okresie badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, Bacille Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

  21. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z istniejącą lub znaną historią zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zakażenie HIV z liczbą limfocytów T CD4+ <350 komórek/μl i miano wirusa HIV powyżej 400 kopii/ μL.

  22. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (dowolnej etiologii) są wykluczeni. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie, którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe i których miano wirusa jest poniżej granicy oznaczalności, mogą się kwalifikować i powinni zostać omówieni z monitorem medycznym.

  23. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu PCR w kierunku CMV podczas badania przesiewowego nie zostaną włączeni do badania.

  24. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania lub przeszkadzać w uczestnictwie w badaniu przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie pacjenta wziąć udział w badaniu.

  25. Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się ojca dziecka w czasie trwania badania.

  26. Miał historię nadwrażliwości na linperlizyb (YY-20394) i/lub jakiekolwiek substancje pomocnicze.

  27. Ma znane zaburzenie psychiczne, które przeszkadzałoby w spełnieniu wymagań badania.

  28. Jest regularnym użytkownikiem nielegalnych lub rekreacyjnych narkotyków lub w niedawnej historii (w ciągu ostatniego roku) nadużywał lub uzależniał się od narkotyków lub alkoholu.