Een fase II-onderzoek naar linperlisib (YY-20394) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair perifeer T/NK-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënt ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

2. Diagnose van een van de volgende histologische subtypes van PTCL, pathologisch bevestigd, zoals gedefinieerd door het WHO 2017-classificatiesysteem:

   1. Perifeer T-cellymfoom - niet anders gespecificeerd (PTCL-NOS)
   2. Angioimmunoblastische T-cellymfomen (AITL)
   3. Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL). ALK-positief of ALK-negatief
   4. Natural-killer/T-cellymfoom (NKTCL)
   5. Monomorf epitheliotroop intestinaal T-cellymfoom (MEITL).
3. Heeft ten minste één regel systemische therapie ontvangen en gefaald.
4. Geen kandidaat voor autologe of allogene transplantatie.
5. Voor patiënten met CD30+ PTCL, progressief op of die niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor brentuximab vedotin.
6. Stem ermee in om gearchiveerde tumorweefselmonsters te verstrekken of een biopsie van vers weefsel voor de behandeling te ondergaan.
7. Heeft radiografisch meetbare ziekte volgens de Lugano-criteria met ten minste één meetbare ziektelaesie > 1,5 cm in ten minste één dimensie (die niet eerder is bestraald) door middel van 18FDG-PET-CT, MRI of diagnostische CT binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van studie behandeling.
8. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.

9. Heeft een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen

   • 1,0×109/L Opmerking: Geen enkele groeifactor ondersteunt binnen 14 dagen na de eerste dosis het aantal bloedplaatjes
   • 75 × 109/l Opmerking: ≥50 × 109/l voor patiënten met beenmerginfiltratie Geen transfusie van bloedproducten is toegestaan ​​binnen 14 dagen na de eerste dosis. Hemoglobine

   • 8,0 g/L Opmerking: er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en geen bloedtransfusie is toegestaan ​​binnen 14 dagen na de eerste dosis Hepatisch Totaal bilirubine

     • 1,5 × ULN Opmerking: Patiënten met het syndroom van Gilbert of andere goedaardige congenitale hyperbilirubinemie kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker in overleg met de medische monitor, als ≤ 3 × ULN Alanineaminotransferase
     • 2,5×ULN Opmerking: ≤ 5 × ULN als er sprake is van leverbetrokkenheid door lymfoom Aspartaataminotransferase
     • 2,5×ULN Opmerking: ≤ 5 × ULN als er sprake is van leverbetrokkenheid door lymfoom Renale CrCl berekend met de formule van Cockcroft-Gault CrCl ≥50 ml/min Coagulatie-INR < 1,5 zonder antistollingstherapie Geactiveerde partiële tromboplastinetijd aPTT ≤1,5 ​​ULN Cardiaal Linkerventrikel ejectiefractie LVEF ≥ 50% door een echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA). QTcF <470 ms Afkortingen: CrCl=creatinineklaring; RBC=rode bloedcel; QTcF=QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia; ULN=bovengrens van normaal.

10. Mannelijke patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze ermee instemmen om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in Bijlage 4 van dit protocol, en gedurende deze periode geen sperma te doneren. 11. Vrouwelijke patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn (zie bijlage 4), geen borstvoeding geven en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4. OF
    • Een WOCBP die ermee instemt een anticonceptiemethode te gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), of zich te onthouden van heteroseksuele omgang als voorkeursmethode en gebruikelijke levensstijl zoals beschreven in bijlage 4, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

Een WOCBP moet binnen 72 uur na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschap hebben.

12. Patiënt is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven. 13. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de studie- en levensstijlbeperkingen zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënten met perifeer T-cellymfoom met bekende invasie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (ofwel CZS-lymfoom ofwel leptomeningeaal lymfoom).

  2. Heeft een klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoening: cerebraal vasculair accident/beroerte (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association Classification klasse ≥II), of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, elke andere hartaandoening die niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek op basis van het oordeel van de onderzoeker. Opmerking: Tijdens de behandelingsperiode mogen patiënten geen medicijnen gebruiken die de QT kunnen verlengen (zoals anti-aritmica).

  3. Aanwezigheid van meerdere factoren die de toediening en absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals onvermogen om te slikken, diarree van CTCAE-graad >1 en ileus.

  4. Heeft een voorgeschiedenis van of gelijktijdige interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie.

  5. Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte colitis of door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis. 6. Heeft een actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie of een andere ernstige infectie die systemische behandeling vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Routine antimicrobiële profylaxe is toegestaan.

  7. Medische voorgeschiedenis van actieve bloeding binnen 2 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, of vatbaar voor bloeding volgens het oordeel van de onderzoeker.

  8. Gebruik van therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin) of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia. Toediening van laagmoleculaire heparine is toegestaan.

  9. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als niet verdwenen naar CTCAE versie 5.0 graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie.

  10. Medische geschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar, of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Opmerking: Uitzonderingen zijn patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. borst-, baarmoederhalskanker in situ, oppervlakkige blaastumoren [Ta en Tis; carcinoma in situ]) die curatieve therapie zonder bewijs van recidief, gelokaliseerde prostaatkanker die eerder volledig is weggesneden die surveillance ondergaat of andere adequaat behandelde stadium 1-kanker die momenteel in volledige remissie is.

  11. Eerder is behandeld met linperlisib (YY-20394) of andere PIK3-δ-remmers. Patiënten die eerder zijn behandeld met andere PIK3-δ-remmers, maar deze niet verdragen, kunnen worden opgenomen.

  12. Eerder behandeld is met rituximab of een andere behandeling met ongeconjugeerde antilichamen binnen 28 dagen (21 dagen indien duidelijk bewijs van progressieve ziekte of onmiddellijke behandeling vereist is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  13. Radioimmunoconjugaten of toxineconjugaten heeft gekregen binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  14. Eerder systemische antikankertherapie of definitieve radiotherapie ≤28 dagen (14 dagen voor palliatieve bestraling) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling heeft ondergaan.

  15. Eerder gerichte therapie met kleine moleculen heeft gekregen van ≤14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is.

  16. Heeft een grote operatie ondergaan (exclusief lymfeklierbiopsie) of een aanzienlijk trauma ≤4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: patiënten moeten voldoende hersteld zijn van een operatie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.

  17. Gebruik van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke cytochroom CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of 5 halfwaardetijden van het gegeven geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is.

  18. Het gebruik van een geneesmiddel dat kan leiden tot QT-verlenging (bijv. antiaritmica) mag niet worden onderbroken tijdens het onderzoek.

  19. Heeft een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie of auto-immuunziekte heeft binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling systemische steroïden (met een dosering van meer dan 10 mg per dag prednisolonequivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie gekregen. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de Medische Monitor.

  20. Heeft binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levende vaccinatie gekregen of staat gepland om tijdens de onderzoeksperiode te worden toegediend. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, Bacille Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

  21. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) met een huidige of bekende voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)-definiërende ziekte of hiv-infectie met een aantal CD4+ T-cellen <350 cellen/μl en een hiv-virusbelasting van meer dan 400 kopieën/ μL.

  22. Patiënten met actieve virale (elke etiologie) hepatitis zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie die curatieve antivirale behandeling hebben voltooid en een virale last hebben die lager is dan de kwantificeringsgrens, komen mogelijk in aanmerking en moeten worden besproken met de medische monitor.

  23. Patiënten die bij de screening een positieve PCR-test voor CMV hebben, worden niet in het onderzoek opgenomen.

  24. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, laboratoriumafwijking of andere omstandigheden die de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen belemmeren, zodat het niet in het belang van de patiënt is om deelnemen aan de studie.

  25. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden van vaderkinderen voor de duur van het onderzoek.

  26. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor linperlisib (YY-20394) en/of een van de hulpstoffen.

  27. Heeft een bekende psychiatrische stoornis die de naleving van de vereisten van het onderzoek zou verstoren.

  28. Is een regelmatige gebruiker van illegale of recreatieve drugs of heeft een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid.