Uno studio di fase II su Linperlisib (YY-20394) in pazienti con linfoma a cellule T/NK periferiche recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Paziente adulto ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato.

2. Diagnosi di uno dei seguenti sottotipi istologici di PTCL, confermato patologicamente, come definito dal sistema di classificazione dell'OMS 2017:

   1. Linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato (PTCL-NOS)
   2. Linfomi angioimmunoblastici a cellule T (AITL)
   3. Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL). ALK positivo o ALK negativo
   4. Linfoma natural-killer/a cellule T (NKTCL)
   5. Linfoma a cellule T intestinale epiteliotropico monomorfo (MEITL).
3. Ha ricevuto e fallito almeno una linea di terapia sistemica.
4. Non candidato al trapianto autologo o allogenico.
5. Per i pazienti con PTCL CD30+, in progressione o non idonei o intolleranti a brentuximab vedotin.
6. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o sottoporsi a biopsia di tessuto fresco pretrattamento.
7. Ha una malattia misurabile radiograficamente secondo i criteri di Lugano con almeno una lesione della malattia misurabile > 1,5 cm in almeno una dimensione (che non è stata precedentemente irradiata) mediante 18FDG-PET-TC, RM o TC diagnostica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

9. Ha una funzione organica adeguata come definito di seguito:

   Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili

   • 1,0×109/L Nota: Nessun fattore di crescita supporta entro 14 giorni dalla prima dose Conta piastrinica
   • 75 × 109/L Nota: ≥50 × 109/L per i pazienti con infiltrazione del midollo osseo Non è consentita alcuna trasfusione di emoderivati ​​entro 14 giorni dalla prima dose. Emoglobina

   • 8,0 g/L Nota: i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e non è consentita alcuna trasfusione di emoderivati ​​entro 14 giorni dalla prima dose Epatica Bilirubina totale

     • 1,5 × ULN Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert o altra iperbilirubinemia congenita benigna possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico, se ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasi
     • 2,5 × ULN Nota: ≤ 5 × ULN se vi è coinvolgimento epatico da linfoma Aspartato aminotransferasi
     • 2,5×ULN Nota: ≤ 5 × ULN in caso di interessamento epatico dovuto a linfoma CrCl renale calcolata con la formula di Cockcroft-Gault CrCl ≥50 mL/min INR della coagulazione < 1,5 senza terapia anticoagulante Tempo di tromboplastina parziale attivata aPTT ≤1,5 ​​ULN Cardiaco Ventricolo sinistro frazione di eiezione LVEF ≥ 50% da un ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA). QTcF <470 ms Abbreviazioni: CrCl=clearance della creatinina; RBC=globuli rossi; QTcF=intervallo QT corretto con la formula di Fridericia; ULN=limite superiore della norma.

10. I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace come dettagliato nell'Appendice 4 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si astengono dal donare sperma durante questo periodo. 11. Le pazienti di sesso femminile possono partecipare se non sono in stato di gravidanza (vedere Appendice 4), non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 4. OPPURE
    • Un WOCBP che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) o di astenersi dai rapporti eterosessuali come metodo preferito e stile di vita abituale come descritto nell'Appendice 4, iniziando il periodo di informazione consenso, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Un WOCBP deve avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore dalla prima dose del trattamento in studio.

12. Il paziente è in grado di dare il consenso informato firmato. 13. Deve essere disposto e in grado di aderire allo studio e alle restrizioni sullo stile di vita secondo il giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con linfoma periferico a cellule T con nota invasione del sistema nervoso centrale (SNC) (linfoma del SNC o linfoma leptomeningeo).

  2. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (vale a dire attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della New York Heart Association Classe ≥II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci, qualsiasi altro disturbo cardiaco non idoneo per la partecipazione a questo studio basato sul giudizio dello sperimentatore. Nota: durante il periodo di trattamento, i pazienti non devono assumere farmaci che possono prolungare il QT (come i farmaci antiaritmici).

  3. Presenza di molteplici fattori che influenzano la somministrazione e l'assorbimento del farmaco come l'incapacità di deglutire, diarrea di grado CTCAE >1 e ileo.

  4. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale concomitante di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa.

  5. Storia precedente di colite indotta da farmaci o polmonite indotta da farmaci. 6. Ha un'infezione virale, batterica, fungina attiva o altra grave infezione che richieda un trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.

  7. Anamnesi medica di sanguinamento attivo nei 2 mesi precedenti l'ingresso nello studio o suscettibile di sanguinamento a giudizio dello sperimentatore.

  8. Uso di dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o di qualsiasi altro anticoagulante cumarinico-derivato. È consentita la somministrazione di eparina a basso peso molecolare.

  9. Tossicita' irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte al grado 0 o 1 CTCAE versione 5.0 con l'eccezione di alopecia e neuropatia periferica.

  10. Anamnesi di altri tumori maligni primitivi negli ultimi 5 anni o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Nota: le eccezioni sono i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, cervicale in situ, tumori superficiali della vescica [Ta e Tis; carcinoma in situ]) sottoposti a trattamento curativo terapia senza evidenza di recidiva, carcinoma prostatico localizzato precedentemente completamente asportato sottoposto a sorveglianza o altro tumore di stadio 1 adeguatamente trattato attualmente in remissione completa.

  11. Ha ricevuto un precedente trattamento con linperlisib (YY-20394) o altri inibitori PIK3-δ. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con altri inibitori PIK3-δ, ma erano intolleranti ad essi, potrebbero essere inclusi.

  12. Ha ricevuto un precedente trattamento con rituximab o altro trattamento con anticorpi non coniugati entro 28 giorni (21 giorni se è richiesta una chiara evidenza di malattia progressiva o trattamento immediato) prima della prima dose del trattamento in studio.

  13. Ha ricevuto radioimmunoconiugati o coniugati di tossine entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

  14. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica o radioterapia definitiva ≤28 giorni (14 giorni per radiazioni palliative) prima della prima dose del trattamento in studio.

  15. Ha ricevuto una precedente terapia mirata con piccole molecole ≤14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga.

  16. Ha subito un intervento chirurgico maggiore (esclusa la biopsia dei linfonodi) o un trauma significativo ≤4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente dall'intervento chirurgico prima di iniziare il trattamento in studio.

  17. Uso di farmaci o alimenti che sono forti inibitori del citocromo CYP3A, forti induttori del CYP3A entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o 5 emivite del farmaco dato, a seconda di quale sia il più lungo.

  18. L'uso di qualsiasi farmaco che possa provocare un prolungamento dell'intervallo QT (ad es. agenti antiaritmici) non può essere interrotto durante lo studio.

  19. Ha una storia di immunodeficienza o malattia autoimmune ha ricevuto steroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisolone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato dopo aver consultato il Medical Monitor.

  20. Ha ricevuto una vaccinazione viva entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o è programmata per essere somministrata durante il periodo di studio. Esempi di vaccini vivi includono ma non sono limitati a quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, Bacille Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

  21. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con una storia attuale o nota di malattia che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione da HIV con una conta di cellule T CD4+ <350 cellule/μL e una carica virale dell'HIV superiore a 400 copie/ microlitri.

  22. Sono esclusi i pazienti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia). I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno una carica virale inferiore al limite di quantificazione possono essere idonei e devono essere discussi con il Medical Monitor.

  23. I pazienti che hanno un test PCR positivo per CMV allo screening non saranno arruolati nello studio.

  24. Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, anomalia di laboratorio o altre circostanze che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse del paziente prendere parte allo studio.

  25. Paziente incinta o in allattamento o in attesa di concepire un padre per tutta la durata dello studio.

  26. Ha una storia di ipersensibilità a linperlisib (YY-20394) e/o a qualsiasi eccipiente.

  27. Ha un disturbo psichiatrico noto che interferirebbe con la conformità con i requisiti dello studio.

  28. È un consumatore abituale di droghe illecite o ricreative o ha una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso o dipendenza da droghe o alcol.