Studie fáze I/II SY-5007, inhibitoru RET, u pacientů s RET-změněným pokročilým solidním nádorem.

Kritéria pro zařazení:

-

Pro fázi I:

1. Muž nebo žena, minimálně 18 let.
2. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
3. Odhadovaná délka života >12 týdnů.
4. Pacienti musí mít alespoň jednu hodnotitelnou lézi v části s eskalací dávky a jednu měřitelnou lézi v části s expanzí dávky podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

5. Část s eskalací dávky: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory s RET alterací (fúzí nebo mutací) a po standardní terapii progredovali, nebo neexistuje žádná standardní nebo dostupná kurativní terapie.

   Část s expanzí dávky: Pacienti s pokročilým nádorem musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou změnu RET, včetně pacientů s NSCLC s RET-fúzí nebo MTC pacientů s RET-mutací nebo jiných pacientů s RET alterací, a buď progredovali po standardní terapii, nebo neměli žádnou standardní/ existuje dostupná kurativní terapie.

6. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

   Funkce jater:

   Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, nebo jinak ≤ 5násobek ULN, celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek ULN.

   Funkce kostní dřeně (bez krevní transfuze nebo léčby hematopoetickým stimulujícím faktorem během 10 dnů před testováním):

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 x 10⁹/l; Hemoglobin (Hb) ≥ 85 g/l.

   Funkce ledvin:

   Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

   Koagulační funkce:

   Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN.

   Sérový lipid:

   Cholesterol ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

7. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou, pacientky a pacientky ve fertilním věku musí být ochotny zcela abstinovat nebo souhlasit s používáním vhodné metody antikoncepce během celé doby trvání studie a po alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

8. Ochota a schopnost dát informovaný souhlas a dodržovat protokolární postupy a dodržovat požadavky na následnou návštěvu.

   Pro fázi II: Stejně jako pro fázi 1 s následujícími úpravami:

9. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický RET Fusion-Positive NSCLC, progredovali po chemoterapii na bázi platiny a/nebo imunoterapii PD-1/PD-L1 nebo nedostali předchozí systémovou léčbu, nebo podle názoru Zkoušející, je nepravděpodobné, že by tolerovali nebo měli významný klinický přínos z odpovídající standardní terapie, nebo standardní terapii odmítli.

10. Výsledky testů nádorové tkáně nebo krve účastníků splňují 1 z následujících 2 kritérií:

    1. Předchozí vzorek nádorové tkáně nebo krve místní laboratoř potvrdil pozitivní na fúzi RET.
    2. Pokud není k dispozici žádná předchozí zpráva o pozitivním testu fúze RET, musí být vyhovující vzorek nádorové tkáně nebo krve otestován v centrální laboratoři určené sponzorem pomocí testu na bázi sekvenování druhé generace (NGS) a potvrzen jako pozitivní na fúzi RET. .

Kritéria vyloučení:

1. Část s expanzí dávky: Rakovina pacienta má známou změnu primárního ovladače jinou než RET. např. EGFR, ALK, ROS1, KRAS atd.
2. Část s rozšířením dávky: Pacienti dříve léčení selektivním inhibitorem RET.

3. Pacienti dostávali systémovou protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, radioterapie, biologické terapie, endokrinní terapie nebo imunoterapie během 3 týdnů před první dávkou, s výjimkou následujících případů:

   nitrosomočoviny nebo mitomycin C do 6 týdnů; Perorální fluorouracily a léky s malou molekulou během 2 týdnů nebo během 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší); Protinádorová tradiční čínská medicína do 2 týdnů.

4. Pacienti dostávali během 4 týdnů před první dávkou další neuvedená léčiva nebo léčbu.
5. Pacienti podstoupili velkou orgánovou operaci (kromě punkční biopsie) nebo měli významné trauma během 4 týdnů před první dávkou.
6. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se nezvrátily na stupeň CTCAE 5.0 ≤ stupeň 1 (s výjimkou toxicity, která podle zkoušejícího nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně atd.)
7. Pacienti mají symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), meningeální metastázy nebo primární nádor CNS, který je spojen s progresivními neurologickými příznaky.
8. Pacienti s aktivní nekontrolovanou systémovou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí navzdory optimální léčbě (není vyžadován screening chronického onemocnění).
9. Aktivní hepatitida (hepatitida B: HBsAg-pozitivní a HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml; Hepatitida B: HCV protilátka-pozitivní a HCV-RNA ≥ 1000 IU/ml), HIV-pozitivní; Aktivní syfilis.

10. Pacienti mají v anamnéze závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, např. ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda II-III stupně atd.

    Průměrný interval QT korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 ms v klidu. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, koarktace aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před první dávkou.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ srdeční selhání třídy II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.

    Hypertenze zůstává po agresivní antihypertenzní léčbě nekontrolovaná.

11. Pacienti byli léčeni některými inhibitory nebo induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou.
12. Pacienti s jinými zhoubnými nádory než nádory léčenými v této studii (s výjimkou: zhoubných nádorů, které jsou vyléčeny a nerecidivovaly během 3 let před vstupem do studie; kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže; kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu).
13. Pacienti nejsou schopni polknout lék orálně nebo mají stav, který vážně ovlivňuje gastrointestinální absorpci podle úsudku zkoušejícího.