Fase I/II-studie av SY-5007, en RET-hemmer, hos pasienter med RET-endret avansert solid svulst.

Inklusjonskriterier:

-

For fase I:

1. Mann eller kvinne, minst 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 til 1.
3. Estimert forventet levealder >12 uker.
4. Pasienter må ha minst én vurderbar lesjon i dose-eskaleringsdelen og én målbar lesjon i dose-ekspansjonsdelen per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1.

5. Doseeskaleringsdel: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster med RET-endring (fusjon eller mutasjon) og ha progrediert etter standardbehandling, eller ingen standard eller tilgjengelig kurativ terapi eksisterer.

   Dose-ekspansjonsdel: Pasienter med avansert tumor må ha histologisk eller cytologisk bekreftet RET-endring, inkludert NSCLC-pasienter med RET-fusjon eller MTC-pasienter med RET-mutasjon eller andre pasienter med RET-endring, og enten ha progrediert etter standardbehandling eller ingen standard/ tilgjengelig kurativ terapi finnes.

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende:

   Leverfunksjon:

   Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser er tilstede, eller på annen måte ≤ 5 ganger ULN, total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger ULN.

   Benmargsfunksjon (Ingen blodoverføring eller behandling med hematopoetisk stimulerende faktor innen 10 dager før testing):

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplatetall (PLT) ≥ 75 x 109/L; Hemoglobin (Hb) ≥ 85 g/L.

   Nyrefunksjon:

   Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

   Koagulasjonsfunksjon:

   Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ganger ULN.

   Serumlipid:

   Kolesterol ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

7. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før den første dosen, mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å avstå fullstendig eller godta å bruke en passende prevensjonsmetode under hele studiens varighet og for minst 3 måneder etter siste dose med studiemedisin.

8. Vilje og evne til å gi informert samtykke og følge protokollprosedyrer, og overholde krav til oppfølgingsbesøk.

   For fase II: Som for fase 1 med følgende modifikasjoner:

9. Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk RET Fusion-Positive NSCLC, ha progrediert etter platinabasert kjemoterapi og/eller PD-1/PD-L1 immunterapi, eller ikke ha mottatt tidligere systemisk terapi, eller etter oppfatning av Etterforsker, det er usannsynlig at de tolererer eller oppnår betydelig klinisk fordel av passende standardbehandlingsterapi, eller de avslo standardbehandling.

10. Deltakernes resultater fra svulstvev eller blodprøver oppfyller 1 av følgende 2 kriterier:

    1. Tidligere tumorvev eller blodprøve bekreftet positivt for RET-fusjon av lokalt laboratorium.
    2. Hvis ingen tidligere positiv RET-fusjonstestrapport er tilgjengelig, må en kompatibel tumorvev- eller blodprøve testes ved et sentrallaboratorium utpekt av sponsoren, ved å bruke en andregenerasjons sekvenseringsbasert (NGS)-basert analyse, og bekreftes som positiv for RET-fusjon .

Ekskluderingskriterier:

1. Dose-ekspansjonsdel: Pasientens kreft har en annen kjent primær driverendring enn RET. f.eks. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.
2. Doseutvidelsesdel: Pasienter tidligere behandlet med en selektiv RET-hemmer.

3. Pasienter fikk systemisk antitumorterapi, inkludert kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi eller immunterapi innen 3 uker før den første dosen, med unntak av følgende:

   Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker; Orale fluorouraciller og småmolekylære legemidler innen 2 uker eller innen 5 halveringsperioder av legemidlet (avhengig av hva som er lengst); Antitumor tradisjonell kinesisk medisin innen 2 uker.

4. Pasienter mottok andre ulistede legemidler eller behandlinger innen kliniske studier innen 4 uker før første dose.
5. Pasientene gjennomgikk større organkirurgi (unntatt punkteringsbiopsi) eller hadde betydelige traumer innen 4 uker før første dose.
6. Bivirkninger av tidligere anti-tumorbehandling har ikke kommet seg tilbake til CTCAE 5.0-grad på ≤ grad 1 (bortsett fra toksisitet som av utforskeren bedømmes uten sikkerhetsrisiko, slik som alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet, etc.)
7. Pasienter har symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), meningeale metastaser eller en primær CNS-svulst som er assosiert med progressive nevrologiske symptomer.
8. Pasienter med aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon til tross for optimal behandling (screening av kronisk sykdom er ikke nødvendig).
9. Aktiv hepatitt (hepatitt B: HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; hepatitt B: HCV-antistoff-positiv og HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), HIV-antistoff-positiv; Aktiv syfilis.

10. Pasienter har en historie med alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til:

    Alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, f.eks. ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, II-III grad atrioventrikulær blokkering, etc.

    Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF)> 480ms i hvile. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aorta-koarktasjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere innen 6 måneder før første dose.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse II hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.

    Hypertensjon forblir ukontrollert etter aggressiv antihypertensiv behandling.

11. Pasienter har blitt behandlet med CYP3A-hemmere eller -induktorer innen 14 dager før første dose.
12. Pasienter med andre maligniteter enn svulster behandlet i denne studien (unntatt: maligniteter som er kurert og ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart; fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft; fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type).
13. Pasienter er ikke i stand til å svelge stoffet oralt, eller har en tilstand som alvorlig påvirker gastrointestinal absorpsjon etter etterforskerens vurdering.