Фаза I/II исследования SY-5007, ингибитора RET, у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью, измененной RET.

Критерии включения:

-

Для фазы I:

1. Мужчина или женщина, не моложе 18 лет.
2. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
3. Расчетная продолжительность жизни > 12 недель.
4. У пациентов должно быть по крайней мере одно оцениваемое поражение в части повышения дозы и одно измеримое поражение в части увеличения дозы в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

5. Часть повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли с изменением RET (слияние или мутация) и прогрессировать после стандартной терапии, или стандартная или доступная лечебная терапия не существует.

   Часть, увеличивающая дозу: пациенты с распространенной опухолью должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное изменение RET, включая пациентов с НМРЛ со слиянием RET или пациентов с МРЩЖ с мутацией RET или других пациентов с изменением RET, и у них либо прогрессирование после стандартной терапии, либо отсутствие стандартной/ доступная лечебная терапия существует.

6. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

   Функция печени:

   Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, или в других случаях ≤ 5 раз ВГН, общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза ВГН.

   Функция костного мозга (без переливания крови или лечения гемопоэтическим стимулирующим фактором в течение 10 дней до исследования):

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10⁹/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 x 10⁹/л; Гемоглобин (Hb) ≥ 85 г/л.

   Почечная функция:

   Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

   Коагуляционная функция:

   Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза выше ВГН.

   Липиды сыворотки:

   Холестерин ≤ 500 мг/дл (12,92 ммоль/л).

7. Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы, пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы полностью воздержаться или согласиться на использование соответствующего метода контрацепции в течение всего периода исследования и в течение по крайней мере через 3 месяца после последней дозы исследуемого препарата.

8. Готовность и способность дать информированное согласие и следовать протокольным процедурам, а также соблюдать требования о последующем посещении.

   Для этапа II: То же, что и для этапа 1 со следующими изменениями:

9. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический RET Fusion-позитивный НМРЛ, прогрессировать после химиотерапии на основе препаратов платины и/или иммунотерапии PD-1/PD-L1, или не получать предшествующую системную терапию, или по мнению Исследователь, маловероятно, что они перенесут или получат значительную клиническую пользу от соответствующей стандартной терапии, или они отказались от стандартной терапии.

10. Результаты анализа опухолевой ткани или образца крови участников соответствуют 1 из следующих 2 критериев:

    1. Предыдущий образец опухолевой ткани или крови подтвердил положительный результат слияния RET в местной лаборатории.
    2. Если предыдущий положительный отчет о тесте на слияние RET недоступен, соответствующий образец ткани опухоли или крови должен быть протестирован в центральной лаборатории, назначенной спонсором, с использованием анализа на основе секвенирования второго поколения (NGS) и подтвержден как положительный на слияние RET. .

Критерий исключения:

1. Часть увеличения дозы: Рак пациента имеет известное изменение основного фактора, кроме RET. например EGFR, ALK, ROS1, KRAS и др.
2. Часть увеличения дозы: Пациенты, ранее получавшие селективный ингибитор RET.

3. Пациенты получали системную противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию или иммунотерапию в течение 3 недель до первой дозы, за исключением следующего:

   Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель; Пероральные фторурацилы и низкомолекулярные препараты в течение 2 недель или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше); Противоопухолевое средство традиционной китайской медицины в течение 2 недель.

4. Пациенты получали другие лекарственные средства или методы лечения, не включенные в список клинических испытаний, в течение 4 недель до первой дозы.
5. Пациенты перенесли серьезные операции на органах (за исключением пункционной биопсии) или имели серьезную травму в течение 4 недель до введения первой дозы.
6. Побочные эффекты предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до рейтинга CTCAE 5.0 степени ≤ 1 (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени и т. д.)
7. Пациенты имеют симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), менингеальные метастазы или первичную опухоль ЦНС, которая связана с прогрессирующими неврологическими симптомами.
8. Пациенты с активной неконтролируемой системной бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, несмотря на оптимальное лечение (скрининг хронических заболеваний не требуется).
9. Активный гепатит (гепатит B: HBsAg-позитивный и HBV-DNA ≥ 2000 МЕ/мл; гепатит B: HCV-положительный на антитела и HCV-РНК ≥ 1000 МЕ/мл), ВИЧ-положительный на антитела; Активный сифилис.

10. Пациенты имеют в анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь:

    Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, например. желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и др.

    Средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс в состоянии покоя. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, коарктация аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события 3 степени или выше в течение 6 месяцев до первой дозы.

    Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) ≥ сердечная недостаточность II класса или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.

    Артериальная гипертензия остается неконтролируемой после агрессивной антигипертензивной терапии.

11. Пациентов лечили любыми ингибиторами или индукторами CYP3A в течение 14 дней до первой дозы.
12. Пациенты со злокачественными новообразованиями, не являющимися опухолями, которых лечили в этом исследовании (за исключением: злокачественных новообразований, которые вылечены и не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование; полностью резецированного базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи; полностью резецированного рака in situ любого типа).
13. Пациенты не могут проглотить лекарство перорально или имеют состояние, которое, по мнению исследователя, серьезно влияет на всасывание в желудочно-кишечном тракте.