Studio di fase I/II di SY-5007, un inibitore di RET, in pazienti con tumore solido avanzato alterato da RET.

Criterio di inclusione:

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Per la fase I:

1. Maschio o femmina, Almeno 18 anni di età.
2. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
3. Aspettativa di vita stimata > 12 settimane.
4. I pazienti devono avere almeno una lesione valutabile nella parte di aumento della dose e una lesione misurabile nella parte di espansione della dose in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.

5. Parte di escalation della dose: i pazienti devono avere tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente con alterazione RET (fusione o mutazione) e sono progrediti dopo la terapia standard, oppure non esiste alcuna terapia curativa standard o disponibile.

   Parte di espansione della dose: i pazienti con tumore avanzato devono avere un'alterazione di RET confermata istologicamente o citologicamente, compresi i pazienti con NSCLC con fusione di RET o pazienti con MTC con mutazione di RET o altri pazienti con alterazione di RET, e devono essere progrediti dopo la terapia standard o senza standard/ esiste una terapia curativa disponibile.

6. I pazienti devono avere una funzione organica adeguata come definito di seguito:

   Funzione epatica:

   Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche, o altrimenti ≤ 5 volte ULN, Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte ULN.

   Funzionalità del midollo osseo (Nessuna trasfusione di sangue o trattamento con fattore stimolante ematopoietico nei 10 giorni precedenti il ​​test):

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 x 10⁹/L; Emoglobina (Hb) ≥ 85 g/L.

   Funzione renale:

   Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min.

   Funzione di coagulazione:

   Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN.

   Lipidi sierici:

   Colesterolo ≤ 500mg/dL（12.92mmol/L）.

7. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose, i pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e seguire le procedure del protocollo e rispettare i requisiti della visita di follow-up.

   Per la Fase II: Come per la Fase 1 con le seguenti modifiche:

9. I partecipanti devono avere un NSCLC positivo alla fusione RET localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, essere progrediti dopo chemioterapia a base di platino e/o immunoterapia PD-1/PD-L1, o non aver ricevuto una precedente terapia sistemica, o secondo il parere del Investigatore, è improbabile che tollerino o traggano benefici clinici significativi da uno standard appropriato di terapia terapeutica, oppure hanno rifiutato la terapia standard.

10. I risultati del test del tessuto tumorale o del campione di sangue dei partecipanti soddisfano 1 dei seguenti 2 criteri:

    1. Precedenti tessuti tumorali o campioni di sangue confermati positivi per la fusione RET dal laboratorio locale.
    2. Se non è disponibile alcun precedente rapporto positivo sul test di fusione RET, un tessuto tumorale conforme o un campione di sangue deve essere testato presso un laboratorio centrale designato dallo sponsor, utilizzando un test basato sul sequenziamento di seconda generazione (NGS) e confermato come positivo per fusione RET .

Criteri di esclusione:

1. Parte di espansione della dose: il cancro del paziente ha un'alterazione del driver primario nota diversa da RET. per esempio. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, ecc.
2. Parte di espansione della dose: pazienti precedentemente trattati con un inibitore selettivo della RET.

3. I pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica, inclusa la chemioterapia, la radioterapia, la terapia biologica, la terapia endocrina o l'immunoterapia entro 3 settimane prima della prima dose, ad eccezione di quanto segue:

   Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane; Fluorouracili orali e farmaci a piccole molecole entro 2 settimane o entro 5 periodi di emivita del farmaco (qualunque sia il più lungo); Medicina tradizionale cinese antitumorale entro 2 settimane.

4. I pazienti hanno ricevuto altri farmaci o trattamenti di sperimentazione clinica non elencati entro 4 settimane prima della prima dose.
5. I pazienti sono stati sottoposti a chirurgia maggiore degli organi (esclusa la biopsia con puntura) o hanno avuto traumi significativi nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
6. Gli effetti avversi della precedente terapia antitumorale non sono tornati al grado CTCAE 5.0 di ≤ grado 1 (ad eccezione della tossicità giudicata dallo sperimentatore non essere un rischio per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2, ecc.)
7. I pazienti presentano metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi meningee o un tumore primario del SNC associato a sintomi neurologici progressivi.
8. Pazienti con infezione batterica, virale o fungina sistemica attiva non controllata nonostante il trattamento ottimale (screening per malattie croniche non richiesto).
9. Epatite attiva (epatite B: HBsAg-positivo e HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; epatite B: anticorpo HCV-positivo e HCV-RNA ≥ 1000 IU/ml), anticorpo HIV-positivo; Sifilide attiva.

10. I pazienti hanno una storia di gravi malattie cardiovascolari, inclusi ma non limitati a:

    Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, ad es. aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III, ecc.

    Intervallo QT medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 480 ms a riposo. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, coartazione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari o cerebrovascolari di grado 3 o superiore nei 6 mesi precedenti la prima dose.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ insufficienza cardiaca di classe II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.

    L'ipertensione rimane incontrollata dopo una terapia antipertensiva aggressiva.

11. I pazienti sono stati trattati con qualsiasi inibitore o induttore del CYP3A nei 14 giorni precedenti la prima dose.
12. Pazienti con tumori maligni diversi dai tumori trattati in questo studio (ad eccezione di: tumori maligni curati e non recidivati ​​entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinoma cutaneo basocellulare e a cellule squamose completamente resecato; carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo).
13. I pazienti non sono in grado di deglutire il farmaco per via orale o presentano una condizione che a giudizio dello sperimentatore influisce seriamente sull'assorbimento gastrointestinale.