Phase-I/II-Studie zu SY-5007, einem RET-Inhibitor, bei Patienten mit RET-verändertem fortgeschrittenem solidem Tumor.

Einschlusskriterien:

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Für Phase I:

1. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
2. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
3. Geschätzte Lebenserwartung >12 Wochen.
4. Patienten müssen mindestens eine bewertbare Läsion im Dosiseskalationsteil und eine messbare Läsion im Dosisexpansionsteil gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen.

5. Dosiseskalationsteil: Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren mit RET-Veränderung (Fusion oder Mutation) haben und nach einer Standardtherapie fortgeschritten sein, oder es gibt keine Standard- oder verfügbare kurative Therapie.

   Dosiserweiterungsteil: Patienten mit fortgeschrittenem Tumor müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte RET-Veränderung aufweisen, einschließlich NSCLC-Patienten mit RET-Fusion oder MTC-Patienten mit RET-Mutation oder andere Patienten mit RET-Veränderung, und entweder eine Progression nach Standardtherapie oder ohne Standard/ verfügbare kurative Therapie existiert.

6. Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie im Folgenden definiert:

   Leberfunktion:

   Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder ansonsten ≤ 5-mal ULN, Gesamtserum-Bilirubin (TBIL) ≤ 1,5-mal ULN.

   Knochenmarkfunktion (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit blutbildenden Faktoren innerhalb von 10 Tagen vor dem Test):

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 x 10⁹/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 85 g/l.

   Nierenfunktion:

   Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.

   Gerinnungsfunktion:

   Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 mal ULN.

   Serumlipid:

   Cholesterin ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

7. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen, männliche und weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studiendauer vollständig auf eine geeignete Verhütungsmethode zu verzichten oder damit einverstanden zu sein mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

8. Bereitschaft und Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen und Protokollverfahren zu befolgen und die Anforderungen für Folgebesuche einzuhalten.

   Für Phase II: Wie Phase 1 mit folgenden Änderungen:

9. Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes RET-Fusions-positives NSCLC haben, nach einer platinbasierten Chemotherapie und/oder PD-1/PD-L1-Immuntherapie fortgeschritten sein oder keine vorherige systemische Therapie erhalten haben oder nach Meinung der Prüfarzt, es ist unwahrscheinlich, dass sie eine angemessene Standardtherapie tolerieren oder einen signifikanten klinischen Nutzen daraus ziehen würden, oder sie lehnten die Standardtherapie ab.

10. Die Ergebnisse der Tumorgewebe- oder Blutprobentests der Teilnehmer erfüllen 1 der folgenden 2 Kriterien:

    1. Frühere Tumorgewebe- oder Blutprobe wurde vom lokalen Labor als positiv für die RET-Fusion bestätigt.
    2. Wenn kein vorheriger positiver RET-Fusionstestbericht verfügbar ist, muss eine konforme Tumorgewebe- oder Blutprobe in einem vom Sponsor benannten Zentrallabor unter Verwendung eines auf der Sequenzierung der zweiten Generation (NGS) basierenden Assays getestet und als positiv für die RET-Fusion bestätigt werden .

Ausschlusskriterien:

1. Dosiserweiterungsteil: Der Krebs des Patienten hat eine bekannte primäre treibende Veränderung außer RET. z.B. EGFR, ALK, ROS1, KRAS usw.
2. Dosiserweiterungsteil: Patienten, die zuvor mit einem selektiven RET-Hemmer behandelt wurden.

3. Die Patienten erhielten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie, mit Ausnahme der folgenden:

   Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen; Orale Fluorouracils und niedermolekulare Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist); Antitumor traditionelle chinesische Medizin innerhalb von 2 Wochen.

4. Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere nicht aufgeführte Medikamente oder Behandlungen für klinische Studien.
5. Die Patienten unterzogen sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Organoperation (ausgenommen Punktionsbiopsie) oder erlitten ein signifikantes Trauma.
6. Die Nebenwirkungen einer früheren Antitumortherapie haben sich nicht auf eine CTCAE-5.0-Einstufung von ≤ Grad 1 erholt (mit Ausnahme der Toxizität, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft wird, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 usw.).
7. Die Patienten haben symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), meningeale Metastasen oder einen primären ZNS-Tumor, der mit fortschreitenden neurologischen Symptomen einhergeht.
8. Patienten mit aktiver unkontrollierter systemischer bakterieller, viraler oder Pilzinfektion trotz optimaler Behandlung (kein Screening auf chronische Krankheiten erforderlich).
9. Aktive Hepatitis (Hepatitis B: HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; Hepatitis B: HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), HIV-Antikörper-positiv; Aktive Syphilis.

10. Die Patienten haben eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, z. ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.

    Mittleres QT-Intervall, korrigiert mit Fridericias Formel (QTcF) > 480 ms in Ruhe. Akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortenstenose, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

    New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz ≥ Klasse II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

    Die Hypertonie bleibt nach einer aggressiven antihypertensiven Therapie unkontrolliert.

11. Die Patienten wurden innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren behandelt.
12. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als den in dieser Studie behandelten Tumoren (außer: bösartige Erkrankungen, die geheilt sind und innerhalb von 3 Jahren vor Studieneintritt nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom; vollständig reseziertes Karzinom in situ jeglicher Art).
13. Die Patienten sind nicht in der Lage, das Medikament oral zu schlucken oder haben einen Zustand, der die gastrointestinale Resorption nach Einschätzung des Prüfarztes ernsthaft beeinträchtigt.