Badanie I/II fazy SY-5007, inhibitora RET, u pacjentów z zaawansowanym guzem litym zmienionym w RET.

Kryteria przyjęcia:

-

dla Fazy I:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek co najmniej 18 lat.
2. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
3. Szacunkowa długość życia > 12 tygodni.
4. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów musi występować co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana w części dotyczącej zwiększania dawki i jedna mierzalna zmiana w części dotyczącej zwiększania dawki.

5. Część dotycząca zwiększania dawki: pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite ze zmianami RET (fuzją lub mutacją) i progresją po standardowej terapii lub nie istnieje żadna standardowa lub dostępna terapia lecznicza.

   Część polegająca na zwiększeniu dawki: Pacjenci z zaawansowanym nowotworem muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie zmianę RET, w tym pacjentów z NSCLC z fuzją RET lub pacjentów z rakiem rdzenia kręgowego z mutacją RET lub innych pacjentów ze zmianą RET, u których nastąpiła progresja po standardowym leczeniu lub bez standardowej/ istnieje dostępna terapia lecznicza.

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   Czynność wątroby:

   Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 3-krotna górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby, lub w inny sposób ≤ 5-krotna GGN, bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotna GGN.

   Czynność szpiku kostnego (brak transfuzji krwi lub leczenia czynnikami krwiotwórczymi w ciągu 10 dni przed badaniem):

   Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 x 10⁹/l; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/l.

   Czynność nerek:

   Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.

   Funkcja krzepnięcia:

   Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 razy GGN.

   lipidy w surowicy:

   Cholesterol ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

7. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę całkowitego powstrzymania się od stosowania leku lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez cały czas trwania badania. co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.

8. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i postępowania zgodnie z procedurami protokołu, a także przestrzegania wymogów dotyczących wizyt kontrolnych.

   Dla fazy II: Jak dla fazy 1 z następującymi modyfikacjami:

9. Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanego lub fuzyjnego NSCLC RET z przerzutami, progresję po chemioterapii opartej na związkach platyny i/lub immunoterapii PD-1/PD-L1 lub nie otrzymywać wcześniejszej terapii systemowej, lub w opinii Badaczu, jest mało prawdopodobne, aby tolerowali lub odnieśli znaczącą korzyść kliniczną z odpowiedniego standardu terapii lub odrzucili standardową terapię.

10. Wyniki badania tkanki guza lub próbki krwi uczestników spełniają 1 z następujących 2 kryteriów:

    1. Poprzednia tkanka guza lub próbka krwi potwierdzona przez lokalne laboratorium jako dodatnia pod względem fuzji RET.
    2. Jeśli nie jest dostępny poprzedni pozytywny raport z testu fuzji RET, zgodna tkanka guza lub próbka krwi musi zostać przetestowana w centralnym laboratorium wyznaczonym przez sponsora, przy użyciu testu opartego na sekwencjonowaniu drugiej generacji (NGS) i potwierdzona jako dodatnia w kierunku fuzji RET .

Kryteria wyłączenia:

1. Część polegająca na zwiększeniu dawki: Rak pacjenta ma znaną zmianę pierwotnego czynnika wywołującego, inną niż RET. np. EGFR, ALK, ROS1, KRAS itp.
2. Część polegająca na zwiększeniu dawki: pacjenci leczeni wcześniej selektywnym inhibitorem RET.

3. Pacjenci otrzymywali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną lub immunoterapię w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem:

   nitrozomoczniki lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni; Doustne fluorouracyle i leki małocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy); Tradycyjna medycyna chińska przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni.

4. Pacjenci otrzymywali inne niewymienione w badaniach klinicznych leki lub terapie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
5. Pacjenci przeszli operację dużych narządów (z wyłączeniem biopsji nakłucia) lub doznali znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
6. Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​stopnia CTCAE 5.0 ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem toksyczności ocenionej przez badacza, która nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 itp.)
7. Pacjenci mają objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzuty do opon mózgowych lub pierwotny guz OUN, któremu towarzyszą postępujące objawy neurologiczne.
8. Pacjenci z aktywnym, niekontrolowanym ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym, wirusowym lub grzybiczym pomimo optymalnego leczenia (nie jest wymagane badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych).
9. czynne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B: obecność HBsAg i HBV-DNA ≥ 2000 j.m./ml; zapalenie wątroby typu B: obecność przeciwciał HCV i HCV-RNA ≥ 1000 j.m./ml), obecność przeciwciał przeciw HIV; Aktywna kiła.

10. Pacjenci mają historię ciężkich chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

    Ciężki rytm serca lub zaburzenia przewodzenia, np. komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.

    Średni odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms w spoczynku. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, koarktacja aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub naczyniowo-mózgowe stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ niewydolność serca klasy II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.

    Nadciśnienie pozostaje niekontrolowane po agresywnej terapii przeciwnadciśnieniowej.

11. Pacjenci byli leczeni dowolnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki.
12. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż guzy leczeni w tym badaniu (z wyjątkiem: nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; całkowicie usunięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry; całkowicie usunięty rak in situ dowolnego typu).
13. Pacjenci nie są w stanie połknąć leku doustnie lub cierpią na stan, który w ocenie badacza poważnie wpływa na wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.