RET 変異進行性固形腫瘍患者における RET 阻害剤 SY-5007 の第 I/II 相試験。

包含基準:

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フェーズ I の場合:

1. 男性または女性、18 歳以上。
2. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータススコアが0〜1。
3. 推定余命は12週間以上。
4. 患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン1.1に従って、用量漸増部分に少なくとも1つの評価可能な病変があり、用量拡大部分に1つの測定可能な病変がなければなりません。

5. 用量漸増パート：患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍にRET変化（融合または変異）があり、標準治療後に進行している必要があります。または、標準治療または利用可能な治癒治療が存在しません。

   用量拡大パート：進行性腫瘍の患者は、組織学的または細胞学的にRETの変化が確認されている必要があります。これには、RET融合を伴うNSCLC患者またはRET変異を伴うMTC患者またはRET変化を伴う他の患者が含まれ、標準治療後に進行したか、標準/なし利用可能な治癒療法が存在します。

6. 患者は、以下に定義されている適切な臓器機能を持っている必要があります。

   肝機能:

   -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、肝転移が存在しない場合は正常上限（ULN）の3倍以下、またはULNの5倍以下、総血清ビリルビン（TBIL）はULNの1.5倍以下。

   -骨髄機能（検査前10日以内に輸血または造血刺激因子治療を受けていない）：

   -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10⁹ / L; -血小板（PLT）数≧75 x 10⁹ / L;ヘモグロビン (Hb) ≥ 85 g/L。

   腎機能:

   クレアチニンクリアランス≧50mL/分。

   凝固機能:

   -プロトロンビン時間（PT）または国際正規化比（INR）がULNの1.5倍以下。

   血清脂質:

   コレステロール≦500mg/dL（12.92mmol/L）。

7. 生殖能力のある女性患者は、最初の投与前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、出産の可能性のある男性および女性患者は、完全に棄権するか、研究期間全体を通して適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。治験薬の最後の投与から少なくとも3か月。

8. -インフォームドコンセントを提供し、プロトコル手順に従い、フォローアップ訪問の要件を順守する意欲と能力。

   フェーズ II の場合: フェーズ 1 と同様に次の変更を行います。

9. -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性RET融合陽性NSCLCを持っている必要があり、プラチナベースの化学療法および/またはPD-1 / PD-L1免疫療法後に進行したか、以前に全身療法を受けていないか、または治験責任医師、彼らは、適切な標準治療に耐えられないか、それから有意な臨床的利益を得る可能性が低いか、標準治療を拒否した.

10. 参加者の腫瘍組織または血液サンプルの検査結果は、次の 2 つの基準のいずれかを満たしています。

    1. 以前の腫瘍組織または血液サンプルは、地元の検査機関によってRET融合が陽性であることが確認されました。
    2. 以前に陽性の RET 融合検査レポートが入手できない場合は、準拠した腫瘍組織または血液サンプルを、治験依頼者が指定した中央研究所で、第 2 世代シーケンシング (NGS) ベースのアッセイを使用して検査し、RET 融合陽性であると確認する必要があります。 .

除外基準:

1. 線量拡大部分: 患者のがんには、RET 以外の既知の主要なドライバーの変化があります。 例えば EGFR、ALK、ROS1、KRASなど
2. 用量拡大パート：以前に選択的RET阻害剤で治療された患者。

3. 患者は初回投与前3週間以内に化学療法、放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、または免疫療法を含む全身抗腫瘍療法を受けたが、以下を除く：

   6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンC;経口フルオロウラシルおよび低分子薬 2 週間以内または薬物の 5 半減期以内 (どちらか長い方); 2週間以内の抗腫瘍漢方薬。

4. 患者は、最初の投与前 4 週間以内に、リストに記載されていない他の臨床試験薬または治療を受けました。
5. 患者は主要な臓器手術（穿刺生検を除く）を受けたか、初回投与前4週間以内に重大な外傷を負った。
6. -以前の抗腫瘍療法の有害作用は、≤グレード1のCTCAE 5.0グレード評価に回復していません（脱毛症、グレード2の末梢神経毒性など、治験責任医師が判断した安全上のリスクがない毒性を除く）。
7. 症状のある中枢神経系 (CNS) 転移、髄膜転移、または進行性の神経症状を伴う原発性 CNS 腫瘍を有する患者。
8. -最適な治療にもかかわらず、制御されていない活動的な全身性細菌、ウイルス、または真菌感染症の患者（慢性疾患のスクリーニングは必要ありません）。
9. -活動性肝炎（B型肝炎：HBsAg陽性およびHBV-DNA≧2000 IU / mL; B型肝炎：HCV抗体陽性およびHCV-RNA≧1000 IU / ml）、HIV抗体陽性;アクティブな梅毒。

10. 患者には重度の心血管疾患の病歴があり、これには以下が含まれますが、これらに限定されません:

    重度の心調律または伝導異常。 臨床的介入を必要とする心室性不整脈、II-III度の房室ブロックなど。

    Fridericia の式を使用して補正された平均 QT 間隔 (QTcF)> 安静時 480 ミリ秒。 -急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈縮窄症、脳卒中またはその他のグレード3以上の心血管または脳血管イベント 初回投与前の6か月以内。

    -ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ≥ クラス II 心不全または左心室駆出率 (LVEF) < 50%。

    高血圧は、積極的な降圧療法の後も制御されないままです。

11. -患者は、最初の投与前の14日以内にCYP3A阻害剤または誘導剤で治療されています。
12. -この研究で治療された腫瘍以外の悪性腫瘍の患者（例外：研究登録前の3年以内に治癒し、再発していない悪性腫瘍; 完全に切除された基底細胞および扁平上皮細胞の皮膚がん; 完全に切除された上皮内がん 任意のタイプ）。
13. 経口摂取が困難な患者、または治験責任医師の判断により消化管吸収に重大な影響を与える状態にある患者。