Estudo de Fase I/II de SY-5007, um inibidor de RET, em pacientes com tumor sólido avançado alterado por RET.

Critério de inclusão:

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Para a Fase I:

1. Masculino ou feminino, Idade mínima de 18 anos.
2. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
3. Expectativa de vida estimada > 12 semanas.
4. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão avaliável na parte de escalonamento de dose e uma lesão mensurável na parte de expansão de dose de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

5. Parte de escalonamento de dose: os pacientes devem ter tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente com alteração RET (fusão ou mutação) e progrediram após a terapia padrão, ou nenhuma terapia curativa padrão ou disponível existe.

   Parte de expansão da dose: Pacientes com tumor avançado devem ter alteração RET confirmada histológica ou citologicamente, incluindo pacientes com NSCLC com fusão RET ou pacientes com MTC com mutação RET ou outros pacientes com alteração RET, e progrediram após terapia padrão ou não padrão/ existe terapia curativa disponível.

6. Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo:

   Função hepática:

   Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas, ou caso contrário ≤ 5 vezes LSN, Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 vezes LSN.

   Função da medula óssea (sem transfusão de sangue ou tratamento com fator estimulador hematopoiético nos 10 dias anteriores ao teste):

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/L.

   Função renal:

   Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min.

   Função de coagulação:

   Tempo de protrombina (PT) ou Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes LSN.

   Lipídio sérico:

   Colesterol ≤ 500mg/dL（12,92mmol/L）.

7. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose, pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a abster-se completamente ou concordar em usar um método contraceptivo apropriado durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.

8. Vontade e capacidade de dar consentimento informado e seguir os procedimentos do protocolo e cumprir os requisitos da visita de acompanhamento.

   Para a Fase II: Como para a Fase 1 com as seguintes modificações:

9. Os participantes devem ter NSCLC com fusão positiva para RET localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, progrediram após quimioterapia à base de platina e/ou imunoterapia PD-1/PD-L1, ou não receberam terapia sistêmica anterior, ou na opinião do Investigador, é improvável que eles tolerem ou obtenham benefícios clínicos significativos da terapia padrão apropriada de tratamento, ou eles recusaram a terapia padrão.

10. Os resultados dos testes de tecido tumoral ou sangue dos participantes atendem a 1 dos 2 critérios a seguir:

    1. Tecido tumoral anterior ou amostra de sangue confirmada como positiva para fusão RET pelo laboratório local.
    2. Se nenhum relatório de teste de fusão RET positivo anterior estiver disponível, um tecido tumoral compatível ou amostra de sangue deve ser testado em um laboratório central designado pelo patrocinador, usando um ensaio baseado em sequenciamento de segunda geração (NGS) e confirmado como positivo para fusão RET .

Critério de exclusão:

1. Parte da expansão da dose: O câncer do paciente tem uma alteração primária conhecida além do RET. por exemplo. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.
2. Parte de expansão da dose: Pacientes previamente tratados com um inibidor seletivo de RET.

3. Os pacientes receberam terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina ou imunoterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose, exceto para o seguinte:

   Nitrosureias ou mitomicina C em 6 semanas; Fluorouracilos orais e medicamentos de moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou dentro de 5 períodos de meia-vida do medicamento (o que for mais longo); Medicina tradicional chinesa antitumoral dentro de 2 semanas.

4. Os pacientes receberam outros medicamentos ou tratamentos de ensaios clínicos não listados dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
5. Os pacientes foram submetidos a cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia por punção) ou tiveram trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
6. Os efeitos adversos da terapia antitumoral anterior não se recuperaram para classificação de grau CTCAE 5.0 de ≤ grau 1 (exceto para toxicidade julgada pelo investigador sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2, etc.)
7. Os pacientes têm metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), metástases meníngeas ou um tumor primário do SNC associado a sintomas neurológicos progressivos.
8. Pacientes com infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica descontrolada ativa, apesar do tratamento ideal (triagem de doença crônica não necessária).
9. Hepatite ativa (Hepatite B: HBsAg-positivo e HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL; Hepatite B: Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA ≥ 1.000 UI/mL), Anticorpo HIV positivo; Sífilis ativa.

10. Os pacientes têm histórico de doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros:

    Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, por ex. arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc.

    Intervalo QT médio corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480ms em repouso. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, coarctação aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares de grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira dose.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiência cardíaca classe II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.

    A hipertensão permanece descontrolada após terapia anti-hipertensiva agressiva.

11. Os doentes foram tratados com quaisquer inibidores ou indutores do CYP3A nos 14 dias anteriores à primeira dose.
12. Pacientes com malignidades diferentes de tumores tratados neste estudo (exceto: malignidades que foram curadas e não recorreram dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado; carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo).
13. Os pacientes são incapazes de engolir o medicamento por via oral ou têm uma condição que afeta seriamente a absorção gastrointestinal no julgamento do investigador.