Estudio de fase I/II de SY-5007, un inhibidor de RET, en pacientes con tumor sólido avanzado con alteración de RET.

Criterios de inclusión:

-

Para la Fase I:

1. Hombre o mujer, Mayor de 18 años.
2. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
3. Esperanza de vida estimada > 12 semanas.
4. Los pacientes deben tener al menos una lesión evaluable en la parte de aumento de dosis y una lesión medible en la parte de expansión de dosis según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

5. Parte de escalada de dosis: los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente con alteración de RET (fusión o mutación) y han progresado después de la terapia estándar, o no existe una terapia curativa estándar o disponible.

   Parte de expansión de dosis: los pacientes con tumor avanzado deben tener una alteración de RET confirmada histológica o citológicamente, incluidos los pacientes con NSCLC con fusión de RET o pacientes con CMT con mutación de RET u otros pacientes con alteración de RET, y que hayan progresado después de la terapia estándar o sin estándar/ existe una terapia curativa disponible.

6. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación:

   Función hepática:

   Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) si no hay metástasis hepáticas, o de lo contrario ≤ 5 veces ULN, bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces ULN.

   Función de la médula ósea (sin transfusión de sangre ni tratamiento con factor estimulante hematopoyético en los 10 días anteriores a la prueba):

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 85 g/L.

   Función renal:

   Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min.

   Función de coagulación:

   Tiempo de protrombina (PT) o Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 veces ULN.

   Lípido sérico:

   Colesterol ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

7. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a abstenerse por completo o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo apropiado durante toda la duración del estudio y por al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

8. Voluntad y capacidad para dar consentimiento informado y seguir los procedimientos del protocolo, y cumplir con los requisitos de la visita de seguimiento.

   Para la Fase II: Igual que la fase 1 con las siguientes modificaciones:

9. Los participantes deben tener NSCLC positivo para fusión RET localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, haber progresado después de quimioterapia basada en platino y/o inmunoterapia PD-1/PD-L1, o no haber recibido terapia sistémica previa, o en la opinión del Investigador, es poco probable que toleren u obtengan un beneficio clínico significativo de la terapia estándar de atención adecuada, o rechazaron la terapia estándar.

10. Los resultados de las pruebas de muestra de sangre o tejido tumoral de los participantes cumplen con 1 de los siguientes 2 criterios:

    1. Tejido tumoral previo o muestra de sangre confirmada positiva para fusión RET por laboratorio local.
    2. Si no se dispone de un informe previo positivo de la prueba de fusión de RET, se debe analizar una muestra de sangre o tejido tumoral compatible en un laboratorio central designado por el patrocinador, mediante un ensayo basado en secuenciación de segunda generación (NGS), y se debe confirmar como positivo para la fusión de RET. .

Criterio de exclusión:

1. Parte de expansión de la dosis: el cáncer del paciente tiene una alteración del impulsor principal conocida distinta de RET. p.ej. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.
2. Parte de expansión de dosis: Pacientes previamente tratados con un inhibidor selectivo de RET.

3. Los pacientes recibieron terapia antitumoral sistémica, incluida quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina o inmunoterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis, excepto por lo siguiente:

   Nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas; Fluorouracilos orales y medicamentos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o dentro de los 5 períodos de vida media del medicamento (lo que sea más largo); Medicina tradicional china antitumoral en 2 semanas.

4. Los pacientes recibieron otros medicamentos o tratamientos de ensayos clínicos no incluidos en la lista dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
5. Los pacientes se sometieron a una cirugía mayor de órganos (excluyendo la biopsia por punción) o sufrieron un trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
6. Los efectos adversos de la terapia antitumoral anterior no se han recuperado a una calificación de grado CTCAE 5.0 de ≤ grado 1 (excepto la toxicidad considerada por el investigador como sin riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2, etc.)
7. Los pacientes tienen metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC), metástasis meníngeas o un tumor primario del SNC asociado con síntomas neurológicos progresivos.
8. Pacientes con infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa no controlada a pesar del tratamiento óptimo (no se requiere detección de enfermedades crónicas).
9. Hepatitis activa (Hepatitis B: HBsAg-positivo y VHB-ADN ≥ 2000 UI/ml; Hepatitis B: VHC anticuerpos positivos y VHC-ARN ≥ 1000 UI/ml), anticuerpos VIH positivos; Sífilis activa.

10. Los pacientes tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, incluidos, entre otros, los siguientes:

    Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, p. arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.

    Intervalo QT medio corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480ms en reposo. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, coartación aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de grado 3 o superior en los 6 meses anteriores a la primera dosis.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiencia cardíaca de clase II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %.

    La hipertensión permanece descontrolada después de una terapia antihipertensiva agresiva.

11. Los pacientes han sido tratados con cualquier inhibidor o inductor de CYP3A dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.
12. Pacientes con neoplasias malignas distintas a los tumores tratados en este estudio (excepto: neoplasias malignas que se curaron y no han recidivado en los 3 años anteriores al ingreso al estudio; cáncer de piel de células escamosas y basocelular completamente resecado; carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo).
13. Los pacientes no pueden tragar el fármaco por vía oral o tienen una afección que, a juicio del investigador, afecta gravemente la absorción gastrointestinal.