Étude de phase I/II sur le SY-5007, un inhibiteur de RET, chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée altérée par RET.

Critère d'intégration:

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Pour la phase I :

1. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
2. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
3. Espérance de vie estimée > 12 semaines.
4. Les patients doivent avoir au moins une lésion évaluable dans la partie d'augmentation de dose et une lésion mesurable dans la partie d'expansion de dose selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.

5. Partie d'escalade de dose : les patients doivent avoir des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement avec altération du RET (fusion ou mutation) et avoir progressé après un traitement standard, ou aucun traitement curatif standard ou disponible n'existe.

   Partie expansion de la dose : les patients atteints d'une tumeur avancée doivent présenter une altération RET confirmée histologiquement ou cytologiquement, y compris les patients atteints de NSCLC avec fusion RET ou les patients MTC avec mutation RET ou d'autres patients avec altération RET, et soit ont progressé après un traitement standard, soit aucun traitement standard/ existe un traitement curatif disponible.

6. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   Fonction hépatique :

   Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques, ou sinon ≤ 5 fois la LSN, Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la LSN.

   Fonction de la moelle osseuse (pas de transfusion sanguine ou de traitement par facteur stimulant hématopoïétique dans les 10 jours précédant le test) :

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 x 10⁹/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 85 g/L.

   Fonction rénale:

   Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.

   Fonction de coagulation :

   Temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la LSN.

   Lipide sérique :

   Cholestérol ≤ 500mg/dL（12.92mmol/L）.

7. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir complètement ou accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pour au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

8. Volonté et capacité à donner un consentement éclairé et à suivre les procédures du protocole, et à se conformer aux exigences des visites de suivi.

   Pour la Phase II : Comme pour la phase 1 avec les modifications suivantes :

9. Les participants doivent avoir confirmé histologiquement ou cytologiquement un CPNPC RET Fusion-positif localement avancé ou métastatique, avoir progressé après une chimiothérapie à base de platine et/ou une immunothérapie PD-1/PD-L1, ou n'avoir pas reçu de traitement systémique antérieur, ou de l'avis du Chercheur, il est peu probable qu'ils tolèrent ou tirent un bénéfice clinique significatif d'un traitement standard approprié, ou qu'ils ont refusé le traitement standard.

10. Les résultats des tests de tissus tumoraux ou d'échantillons sanguins des participants répondent à l'un des 2 critères suivants :

    1. Tissu tumoral antérieur ou échantillon de sang confirmé positif pour la fusion RET par le laboratoire local.
    2. Si aucun rapport de test de fusion RET positif antérieur n'est disponible, un échantillon de tissu tumoral ou de sang conforme doit être testé dans un laboratoire central désigné par le promoteur, à l'aide d'un test basé sur le séquençage de deuxième génération (NGS), et confirmé comme positif pour la fusion RET .

Critère d'exclusion:

1. Partie expansion de la dose : Le cancer du patient présente une altération connue du facteur principal autre que RET. par exemple. EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.
2. Partie expansion de la dose : patients précédemment traités avec un inhibiteur sélectif de RET.

3. Les patients ont reçu un traitement antitumoral systémique, y compris une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie ou une immunothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose, à l'exception des cas suivants :

   Nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines ; Fluorouracils oraux et médicaments à petites molécules dans les 2 semaines ou dans les 5 périodes de demi-vie du médicament (selon la plus longue); Médecine traditionnelle chinoise antitumorale dans les 2 semaines.

4. Les patients ont reçu d'autres médicaments ou traitements d'essais cliniques non répertoriés dans les 4 semaines précédant la première dose.
5. Les patients ont subi une chirurgie d'un organe majeur (à l'exclusion d'une biopsie par ponction) ou ont subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose.
6. Les effets indésirables d'un traitement anti-tumoral antérieur n'ont pas récupéré à la cote CTCAE 5.0 de grade ≤ 1 (à l'exception de la toxicité jugée par l'investigateur sans risque pour la sécurité, comme l'alopécie, la neurotoxicité périphérique de grade 2, etc.)
7. Les patients présentent des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC), des métastases méningées ou une tumeur primitive du SNC associée à des symptômes neurologiques progressifs.
8. Patients présentant une infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée malgré un traitement optimal (dépistage de maladie chronique non requis).
9. Hépatite active (Hépatite B : AgHBs positif et ADN-VHB ≥ 2 000 UI/mL ; Hépatite B : Anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC ≥ 1 000 UI/ml), Anti-VIH positif ; Syphilis active.

10. Les patients ont des antécédents de maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter :

    Troubles sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, par ex. arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc.

    Intervalle QT moyen corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms au repos. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, coarctation aortique, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires de grade 3 ou plus dans les 6 mois précédant la première dose.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ insuffisance cardiaque de classe II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

    L'hypertension reste incontrôlée après un traitement antihypertenseur agressif.

11. Les patients ont été traités avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose.
12. Patients atteints de tumeurs malignes autres que les tumeurs traitées dans cette étude (à l'exception : des tumeurs malignes qui sont guéries et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde complètement réséqué ; carcinome in situ complètement réséqué de tout type).
13. Les patients sont incapables d'avaler le médicament par voie orale ou souffrent d'une affection qui affecte gravement l'absorption gastro-intestinale selon le jugement de l'investigateur.