Fase I/II-studie af SY-5007, en RET-hæmmer, hos patienter med RET-ændret avanceret solid tumor.

Inklusionskriterier:

-

Til fase I:

1. Mand eller kvinde, mindst 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 til 1.
3. Estimeret forventet levetid >12 uger.
4. Patienter skal have mindst én vurderbar læsion i dosis-eskaleringsdel og én målbar læsion i dosis-ekspansionsdel pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.

5. Dosis-eskaleringsdel: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer med RET-ændring (fusion eller mutation) og være udviklet efter standardbehandling, ellers eksisterer der ingen standard eller tilgængelig helbredende behandling.

   Dosisudvidelsesdel: Patienter med fremskreden tumor skal have histologisk eller cytologisk bekræftet RET-ændring, inklusive NSCLC-patienter med RET-fusion eller MTC-patienter med RET-mutation eller andre patienter med RET-ændring, og enten have udviklet sig efter standardbehandling eller ingen standard-/ der findes helbredende terapi.

6. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående:

   Leverfunktion:

   Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke er levermetastaser til stede, eller på anden måde ≤ 5 gange ULN, Total serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange ULN.

   Knoglemarvsfunktion (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 10 dage før testning):

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 75 x 109/L; Hæmoglobin (Hb) ≥ 85 g/L.

   Nyrefunktion:

   Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

   Koagulationsfunktion:

   Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gange ULN.

   Serum lipid:

   Kolesterol ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

7. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis, mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til helt at afstå fra eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele undersøgelsens varighed og for mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

8. Vilje og evne til at give informeret samtykke og følge protokolprocedurer og overholde krav til opfølgende besøg.

   For fase II: Som for fase 1 med følgende modifikationer:

9. Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk RET Fusion-positiv NSCLC, have progredieret efter platinbaseret kemoterapi og/eller PD-1/PD-L1 immunterapi eller ikke have modtaget tidligere systemisk behandling, eller efter vurderingen af Investigator, det er usandsynligt, at de tolererer eller opnår væsentlige kliniske fordele ved passende standardbehandlingsterapi, eller de afslog standardterapi.

10. Deltagernes tumorvævs- eller blodprøveresultater opfylder 1 af følgende 2 kriterier:

    1. Tidligere tumorvæv eller blodprøve bekræftet positiv for RET-fusion af lokalt laboratorium.
    2. Hvis der ikke er nogen tidligere positiv RET-fusionstestrapport tilgængelig, skal en kompatibel tumorvævs- eller blodprøve testes på et centralt laboratorium udpeget af sponsoren ved hjælp af en andengenerationssekventeringsbaseret (NGS)-baseret assay og bekræftes som positiv for RET-fusion .

Ekskluderingskriterier:

1. Dosisudvidelsesdel: Patientens cancer har en anden kendt primær driverændring end RET. f.eks. EGFR, ALK, ROS1, KRAS osv.
2. Dosisudvidelsesdel: Patienter tidligere behandlet med en selektiv RET-hæmmer.

3. Patienterne modtog systemisk antitumorterapi, inklusive kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi eller immunterapi inden for 3 uger før den første dosis, bortset fra følgende:

   Nitrosoureas eller mitomycin C inden for 6 uger; Orale fluorouraciller og lægemidler med små molekyler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringsperioder af lægemidlet (alt efter hvad der er længst); Antitumor traditionel kinesisk medicin inden for 2 uger.

4. Patienterne modtog andre unoterede lægemidler eller behandlinger inden for kliniske forsøg inden for 4 uger før den første dosis.
5. Patienterne gennemgik større organkirurgi (eksklusive punkturbiopsi) eller havde betydelige traumer inden for 4 uger før den første dosis.
6. Bivirkninger af tidligere anti-tumorbehandling er ikke genvundet til CTCAE 5.0 grad gradering ≤ grad 1 (bortset fra toksicitet vurderet af investigator er uden sikkerhedsrisiko, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet osv.)
7. Patienter har symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), meningeale metastaser eller en primær CNS-tumor, der er forbundet med progressive neurologiske symptomer.
8. Patienter med aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion trods optimal behandling (screening af kronisk sygdom ikke påkrævet).
9. Aktiv hepatitis (hepatitis B: HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; Hepatitis B: HCV-antistofpositiv og HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), HIV-antistofpositiv; Aktiv syfilis.

10. Patienter har en historie med alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

    Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, f.eks. ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, II-III grad atrioventrikulær blokering, osv.

    Gennemsnitligt QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)> 480ms i hvile. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, aorta-koarktation, slagtilfælde eller andre grad 3 eller højere kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før den første dosis.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse II hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

    Hypertension forbliver ukontrolleret efter aggressiv antihypertensiv behandling.

11. Patienter er blevet behandlet med en hvilken som helst CYP3A-hæmmer eller -inducer inden for 14 dage før den første dosis.
12. Patienter med andre maligniteter end tumorer behandlet i denne undersøgelse (undtagen: maligniteter, der er kureret og ikke er vendt tilbage inden for 3 år før undersøgelsens start; fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type).
13. Patienter er ude af stand til at sluge lægemidlet oralt eller har en tilstand, der alvorligt påvirker gastrointestinal absorption efter investigators vurdering.