Vaiheen I/II tutkimus SY-5007:stä, RET-estäjistä, potilailla, joilla on RET-muunnettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain.

Sisällyttämiskriteerit:

-

Vaihe I:

1. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0–1.
3. Arvioitu elinajanodote >12 viikkoa.
4. Potilailla on oltava vähintään yksi arvioitava leesio annoksen korotusosassa ja yksi mitattavissa oleva leesio annoksen laajennusosassa per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versio 1.1.

5. Annoksen nostamisen osa: potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettuja pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, joissa on RET-muutos (fuusio tai mutaatio), ja ne ovat edenneet tavanomaisen hoidon jälkeen, tai tavanomaista tai saatavilla olevaa parantavaa hoitoa ei ole olemassa.

   Annoksen laajennusosa: Potilailla, joilla on pitkälle edennyt kasvain, on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu RET-muutos, mukaan lukien NSCLC-potilaat, joilla on RET-fuusio tai MTC-potilaat, joilla on RET-mutaatio, tai muut potilaat, joilla on RET-muutos, ja jotka ovat joko edenneet tavanomaisen hoidon jälkeen tai ilman standardia/ parantavaa hoitoa on olemassa.

6. Potilailla on oltava riittävä elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

   Maksan toiminta:

   Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole, tai muuten ≤ 5 kertaa ULN, seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa ULN.

   Luuytimen toiminta (ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää 10 päivän aikana ennen testausta):

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Trombosyyttien (PLT) määrä ≥ 75 x 109/L; Hemoglobiini (Hb) ≥ 85 g/l.

   Munuaisten toiminta:

   Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.

   Koagulaatiotoiminto:

   Protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa ULN.

   Seerumin lipidit:

   Kolesteroli ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

7. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta, hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on oltava valmiita pidättymään kokonaan tai suostumaan käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

8. Halu ja kyky antaa tietoinen suostumus ja noudattaa protokollamenettelyjä sekä noudattaa seurantakäynnin vaatimuksia.

   Vaihe II: Kuten vaihe 1 seuraavin muutoksin:

9. Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen RET-fuusiopositiivinen NSCLC, he ovat edenneet platinapohjaisen kemoterapian ja/tai PD-1/PD-L1-immunoterapian jälkeen tai he eivät ole saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa tai he eivät ole saaneet Tutkijan mukaan he eivät todennäköisesti sietäisi tai saisi merkittävää kliinistä hyötyä asianmukaisesta hoitotasosta, tai he kieltäytyivät tavanomaisesta hoidosta.

10. Osallistujien kasvainkudos- tai verinäytteen testitulokset täyttävät yhden seuraavista kahdesta kriteeristä:

    1. Aiempi kasvainkudos tai verinäyte vahvisti positiiviseksi RET-fuusion suhteen paikallisessa laboratoriossa.
    2. Jos aikaisempaa positiivista RET-fuusiotestiraporttia ei ole saatavilla, vaatimustenmukainen kasvainkudos tai verinäyte on testattava sponsorin nimeämässä keskuslaboratoriossa käyttämällä toisen sukupolven sekvensointiin (NGS) perustuvaa määritystä ja vahvistettava positiiviseksi RET-fuusion suhteen. .

Poissulkemiskriteerit:

1. Annoksen laajennusosa: Potilaan syövässä on tunnettu ensisijainen ajurimuutos kuin RET. esim. EGFR, ALK, ROS1, KRAS jne.
2. Annoksen laajennusosa: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu selektiivisellä RET-estäjillä.

3. Potilaat saivat systeemistä kasvainhoitoa, mukaan lukien kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa tai immunoterapiaa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta seuraavia:

   nitrosoureat tai mitomysiini C 6 viikon sisällä; Suun kautta otettavat fluorourasiilit ja pienimolekyyliset lääkkeet 2 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi); Antituumori perinteinen kiinalainen lääketiede 2 viikossa.

4. Potilaat saivat muita listaamattomia kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Potilaille tehtiin suuri elinleikkaus (pois lukien pistobiopsia) tai heillä oli merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
6. Aiemman kasvainten vastaisen hoidon haittavaikutukset eivät ole toipuneet CTCAE 5.0 -luokitukseen ≤ luokkaan 1 (lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija arvioi olevan turvallisuusriskitön, kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus jne.)
7. Potilailla on oireenmukaisia ​​keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, aivokalvon metastaaseja tai primaarinen keskushermoston kasvain, joka liittyy eteneviin neurologisiin oireisiin.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio optimaalisesta hoidosta huolimatta (kroonisen sairauden seulonta ei vaadita).
9. Aktiivinen hepatiitti (hepatiitti B: HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml; B-hepatiitti: HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA ≥ 1000 IU/ml), HIV-vasta-ainepositiivinen; Aktiivinen kuppa.

10. Potilailla on ollut vakavia sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, esim. kammiorytmi, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä, II-III asteen eteiskammiokatkos jne.

    Keskimääräinen QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF)> 480 ms levossa. Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan koarktaatio, aivohalvaus tai muut 3. asteen tai korkeamman asteen kardiovaskulaariset tai aivoverisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

    New York Heart Association (NYHA) ≥ luokan II sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.

    Hypertensio pysyy hallitsemattomana aggressiivisen verenpainetta alentavan hoidon jälkeen.

11. Potilaita on hoidettu millä tahansa CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
12. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin tässä tutkimuksessa käsiteltyjä kasvaimia (paitsi: pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat parantuneet ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa; kokonaan resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä; täysin resekoitu syöpä in situ minkä tahansa tyyppinen).
13. Potilaat eivät pysty nielemään lääkettä suun kautta tai heillä on sairaus, joka vaikuttaa vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen tutkijan arvion mukaan.