Vyšetřování nedostatku enzymu ADA

Primární imunodeficience se projevují znaky a symptomy týkajícími se různých oborů medicíny ve srovnání s jinými komunitami u nás častěji a jsou určeny jako těžké kombinované imunitní nedostatečnosti; Vývoj T, B a NK buněk občas a/nebo chyby způsobené zděděnými geny, které hrají roli ve funkci, imunitní systém je skupina onemocnění heterogenní dysfunkce, která vytváří závažná. Incidence se ve Spojených státech odhaduje na 1/100 000 živě narozených dětí. Přestože u nás není znám přesný výskyt příbuzenské plemenitby, kde je příbuzenské křížení běžné, očekává se, že častější budou zejména ti, kteří vykazují autozomálně recesivní přechod. Každý krok, který je aktivní při vzniku imunitní odpovědi, vytváří potenciál pro onemocnění primární imunodeficience. Díky rozvoji molekulárních a buněčných technik vznikla možnost prenatální diagnostiky s detekcí lokalizace a mutací defektního genu u různých imunodeficiencí. Rozpoznání těchto poruch klinickými lékaři je důležité pro snížení dlouhodobých komplikací způsobených recidivujícími infekcemi a pro prevenci úmrtnosti vhodnou léčbou. Četnost SCID u nás není známa. Na rozdíl od Evropy a Ameriky jsou SCID typy, které jsou u nás autozomálně recesivní, považovány za nejčastější formu kvůli vysoké míře příbuzenské plemenitby. Údaj získaný srovnáním počtu živých dětí narozených za rok v Konyi s počtem případů SCID diagnostikovaných na klinice dětské imunologie Meramské lékařské fakulty Univerzity Selcuk, jediném centru primární diagnostiky imunodeficience v regionu, v ve stejném roce je 1/10 000. Tato předběžná studie ukazuje, že u nás je toto onemocnění mnohem častější než v Evropě a Americe. Vzhledem k tomu, že se u nás ročně narodí asi 1 400 000 miminek, lze očekávat, že se ročně objeví 140 nových případů SCID. Počet případů diagnostikovaných u nás je mnohem nižší než tento údaj. K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 20 genetických defektů, které způsobují SCID. Všechny známé genetické vady narušují vývoj buněk imunitního systému a způsobují kombinovanou imunodeficienci. Jeden z nich, defekt ADA, je také metabolické onemocnění, kvůli kterému je nedostatek enzymů. ADA katalyzuje deaminaci purinových nukleosidů adenosinu (Ado) a 2'-deoxyadenosinu (dAdo), které vznikají při degradaci a transformaci RNA a DNA. ADA je čistící enzym: detoxikuje puriny. Při nedostatku ADA je 2'-deoxyadenosin (dAdo) fosforylován a přeměněn na deoxyadenosintrifosfát (dATP). Akumulace DATP narušuje opravu a replikaci DNA. Vysoké procento dATP se hromadí při deficitu ADA, zejména v erytrocytech a lymfocytech. Zvýšená hladina adenosinu narušuje stěnu lymfocytu. Inhibuje vývoj lymfocytů v brzlíku. Dochází k jakési intoxikaci lymfocyty. Vede k těžké formě lymfopenie. Přibližně 10–20 % SCID je diagnostikováno jako nedostatek enzymu ADA. Vykazuje autozomálně recesivní přechod. Váš gen je 20. je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu.

Klinicky existují typy s časným a pozdním nástupem. Klasický nedostatek ADA s časným nástupem: Přestože je při narození normální, pacienti mají infekce pozorované od prvních měsíců života, které vedou k úmrtí, pokud se neléčí. Kromě tabulky AKI byly u těchto pacientů také hlášeny neurovývojové poruchy, senzorineurální ztráta sluchu a/nebo kosterní abnormality. Přestože transplantace krvetvorných buněk, enzymatická substituční terapie a genová terapie jsou léčebnými přístupy, které poskytují vyléčení, včasná diagnóza určuje prognózu. Deficit ADA s pozdním nástupem: Pacienti mohou mít ve vyšším věku, dokonce i v dospělosti, opakované infekce, autoimunitu, infekce lidským papilomavirem (HPV). Lymfopenie je neměnný nález. Mohou být pozorovány vysoké IgE a eozinofilie. V těchto případech reziduální enzymová aktivita způsobená typem mutace způsobuje pozdní nástup. Tento fenotyp představuje 10–15 % všech případů deficitu ADA. Diagnóza: Nedostatek enzymu ADA je součástí těžkých kombinovaných imunodeficiencí a je pozorován u lymfopenie a infekcí. Diagnóza se stanoví měřením aktivity enzymu ADA v erytrocytech nebo lymfocytech u pacientů s podezřením na klinické a laboratorní příznaky (jako je lymfopenie). Mutační analýzou se prokáže defekt genu. Pro včasnou diagnostiku se však používá test excision circles receptoru T-buněk (TREC). Protože je však TREC test shledán jako normální při narození u pacientů s pozdním nástupem onemocnění, screening, který vede pacienty k časné diagnóze, lze dosáhnout pouze měřením metabolitů ADA. I když pokračují studie pro SCID, která u nás dosud nebyla zařazena do screeningového programu, tandemový hmotnostní spektrometr, který lze využít k diagnostice deficitu ADA, se využívá v novorozeneckých screeningových programech metabolických onemocnění. Studie novorozeneckého screeningu tandemovým hmotnostním spektrometrem na deficity ADA a PNP, což je rovněž metabolické onemocnění, byly zahájeny po roce 2010 a ukázalo se, že tato metoda je nízkonákladová a spolehlivá. Případy časného a pozdního nástupu nedostatku ADA lze touto metodou detekovat se senzitivitou a specificitou dosahující 100 %. Význam včasné diagnózy: U Early Onset ADA deficitu se pacienti se známkami infekcí obvykle obracejí na lékaře. Skutečnost, že infekce jsou již běžné ve věkové skupině mléka a mléčných výrobků, ztěžuje diagnostiku. Pokud se v rodině nevyskytuje podobný případ, který byl diagnostikován dříve, nebo se tomu v anamnéze nevěnuje pozornost, diagnostika případů se oddaluje. U pozdního deficitu ADA je diagnostika mnohem obtížnější. Nízké povědomí o nemoci a jejích příznacích obvykle vede k tomu, že v těchto případech není možné stanovit diagnózu, není možné získat účinnou léčbu a dochází k poškození orgánů. Z tohoto důvodu je včasná diagnostika velmi důležitá z hlediska kvality života i zásadní důležitosti.

Důvody:

Údaje o frekvenci deficitu enzymu ADA u primárních imunodeficiencí jsou nedostatečné. Vzhledem k neschopnosti těchto pacientů stanovit diagnózu je také jejich léčba nedostatečná. Tato studie si poprvé u nás klade za cíl stanovit časnou diagnózu a získat předběžná data o prevalenci onemocnění ADA sledováním metabolitů ADA u cílové skupiny pacientů s lymfopenií a získáním předběžných dat o prevalenci onemocnění ADA.