Untersuchung des ADA-Enzymmangels

Primäre Immundefekte treten mit Anzeichen und Symptomen auf, die die verschiedenen Disziplinen der Medizin im Vergleich zu anderen Gemeinschaften in unserem Land häufiger betreffen und als schwere kombinierte Immundefekte festgestellt werden; T-, B- und NK-Zellen entwickeln sich gelegentlich und/oder Fehler, die durch vererbte Gene verursacht werden, die eine Rolle bei der Funktion spielen, das Immunsystem ist eine Gruppe von Krankheiten mit heterogener Dysfunktion, die schwerwiegende Folgen haben. Die Inzidenz wird in den Vereinigten Staaten auf 1/100.000 Lebendgeburten geschätzt. Obwohl die genaue Häufigkeit von Inzucht in unserem Land, wo Inzucht weit verbreitet ist, nicht bekannt ist, wird erwartet, dass insbesondere diejenigen, die einen autosomal-rezessiven Übergang zeigen, häufiger vorkommen werden. Jeder Schritt, der bei der Entstehung einer Immunantwort aktiv ist, schafft das Potenzial für eine primäre Immunschwächekrankheit. Durch die Entwicklung molekularer und zellulärer Techniken hat sich die Möglichkeit der Pränataldiagnostik mit dem Nachweis von Lokalisation und Mutationen des defekten Gens bei verschiedenen Immundefekten ergeben. Die Erkennung dieser Erkrankungen durch Kliniker ist wichtig, um langfristige Komplikationen aufgrund wiederkehrender Infektionen zu reduzieren und die Sterblichkeit durch eine geeignete Behandlung zu verhindern. Die Häufigkeit von SCID ist in unserem Land nicht bekannt. Anders als in Europa und Amerika gelten die hierzulande autosomal rezessiv vererbten SCID-Typen aufgrund hoher Inzuchtraten als die häufigste Form. Die Zahl ergibt sich aus dem Vergleich der Anzahl lebender Babys, die in einem Jahr in Konya geboren wurden, mit der Anzahl der SCID-Fälle, die in der Klinik für pädiatrische Immunologie der Medizinischen Fakultät Meram der Universität Selcuk, dem einzigen primären Diagnosezentrum für Immunschwäche in der Region, diagnostiziert wurden desselben Jahres, ist 1/10.000. Diese vorläufige Studie zeigt, dass diese Krankheit in unserem Land viel häufiger vorkommt als in Europa und Amerika. Aufgrund der Tatsache, dass in unserem Land jährlich etwa 1.400.000 Babys geboren werden, ist mit 140 neuen SCID-Fällen pro Jahr zu rechnen. Die Zahl der diagnostizierten Fälle in unserem Land ist viel niedriger als diese Zahl. Bis heute wurden mehr als 20 genetische Defekte identifiziert, die SCID verursachen. Alle bekannten genetischen Defekte stören die Entwicklung von Zellen des Immunsystems und verursachen eine kombinierte Immunschwäche. Einer davon, der ADA-Defekt, ist ebenfalls eine Stoffwechselerkrankung, bei der Enzyme fehlen. ADA katalysiert die Desaminierung der Purinnukleoside Adenosin (Ado) und 2'-Desoxyadenosin (dAdo), die beim Abbau und der Transformation von RNA und DNA entstehen. ADA ist ein reinigendes Enzym: Es entgiftet Purine. Bei ADA-Mangel wird 2'-Desoxyadenosin (dAdo) phosphoryliert und in Desoxyadenosintriphosphat (dATP) umgewandelt. Die Akkumulation von DATP stört die DNA-Reparatur und -Replikation. Ein hoher Prozentsatz an dATP reichert sich bei ADA-Mangel vor allem in Erythrozyten und Lymphozyten an. Erhöhte Adenosinspiegel brechen die Wand der Lymphozyten auf. Es hemmt die Entwicklung von Lymphozyten im Thymus. Es kommt zu einer Art Lymphozytenvergiftung. Es führt zu einer schweren Form der Lymphopenie. Etwa 10–20 % der SCID werden als ADA-Enzymmangel diagnostiziert. Es zeigt einen autosomal-rezessiven Übergang. Ihr Gen ist 20. Es ist auf dem langen Arm des Chromosoms lokalisiert.

Klinisch gibt es Typen mit frühem und spätem Beginn. Klassisch-früh einsetzender ADA-Mangel: Obwohl bei der Geburt normal, stellen sich die Patienten mit Infektionen vor, die ab den ersten Lebensmonaten beobachtet werden und unbehandelt zum Tod führen. Zusätzlich zur AKI-Tabelle wurden bei diesen Patienten auch neurologische Entwicklungsstörungen, Schallempfindungsschwerhörigkeit und/oder Skelettanomalien berichtet. Obwohl die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, die Enzymersatztherapie und die Gentherapie Behandlungsansätze sind, die Heilung bringen, bestimmt eine frühe Diagnose die Prognose. Spät einsetzender ADA-Mangel: Patienten können sich in einem höheren Alter, sogar im Erwachsenenalter, mit rezidivierenden Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) vorstellen. Lymphopenie ist ein unveränderlicher Befund. Hohes IgE und Eosinophilie können beobachtet werden. In diesen Fällen verursacht eine Restenzymaktivität aufgrund der Art der Mutation einen späten Beginn. Dieser Phänotyp macht 10–15 % aller Fälle von ADA-Mangel aus. Diagnose: ADA-Enzymmangel gehört zu den schweren kombinierten Immundefekten und wird bei Lymphopenie und Infektionen beobachtet. Die Diagnose wird durch Messung der Aktivität des Enzyms ADA in Erythrozyten oder Lymphozyten bei Patienten mit Verdacht auf klinische und laborchemische Merkmale (z. B. Lymphopenie) gestellt. Durch Mutationsanalyse wird ein Gendefekt aufgezeigt. Der T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis (TREC)-Test wird jedoch zur Früherkennung verwendet. Da sich der TREC-Test bei Patienten mit Spätmanifestation jedoch bei der Geburt als normal erweist, kann ein Screening, das Patienten zu einer frühen Diagnose führt, nur durch die Messung von ADA-Metaboliten erreicht werden. Obwohl Studien für SCID fortgesetzt werden, das in unserem Land noch nicht in das Screening-Programm aufgenommen wurde, wird das Tandem-Massenspektrometer, das zur Diagnose von ADA-Mangel verwendet werden kann, in Neugeborenen-Screening-Programmen für Stoffwechselerkrankungen eingesetzt. Studien zum Neugeborenen-Screening mit einem Tandem-Massenspektrometer auf ADA- und PNP-Mangel, ebenfalls eine Stoffwechselerkrankung, begannen nach 2010, und es hat sich gezeigt, dass diese Methode eine kostengünstige und zuverlässige Methode ist. Fälle von früh und spät einsetzendem ADA-Mangel können mit dieser Methode mit einer Sensitivität und Spezifität von 100 % erkannt werden. Wichtigkeit der Früherkennung: Bei einem Early Onset ADA-Mangel konsultieren Patienten in der Regel einen Arzt mit Anzeichen von Infektionen. Die Tatsache, dass Infektionen bereits in der Altersgruppe der Milchkindheit häufig sind, erschwert die Diagnose. Gibt es keinen ähnlichen Fall in der Familie, der zuvor diagnostiziert wurde, oder wird dies in der Anamnese nicht beachtet, verzögert sich die Diagnose der Fälle. Bei spät einsetzendem ADA-Mangel ist die Diagnose deutlich schwieriger. Ein geringes Bewusstsein für die Krankheit und ihre Symptome führt normalerweise dazu, dass diese Fälle keine Diagnose erhalten, keine wirksame Behandlung erhalten und Organschäden auftreten. Aus diesem Grund ist eine frühzeitige Diagnose sowohl für die Lebensqualität als auch für die Lebenserwartung sehr wichtig.

Gründe:

Daten zur Häufigkeit des ADA-Enzymmangels bei primären Immundefekten sind unzureichend. Aufgrund der Unfähigkeit dieser Patienten, eine Diagnose zu erhalten, ist auch ihre Behandlung unzureichend. Zum ersten Mal in unserem Land zielt diese Studie darauf ab, die Frühdiagnose zu bestimmen und vorläufige Daten zur Prävalenz der ADA-Krankheit zu erhalten, indem sie ADA-Metaboliten in der Zielpatientengruppe mit Lymphopenie untersucht und vorläufige Daten zur Prävalenz der ADA-Krankheit erhält.