Az ADA enzimhiány vizsgálata

Az elsődleges immunhiányok hazánkban más közösségekhez képest gyakrabban jelentkeznek az orvostudomány különböző tudományágaira jellemző jelekkel és tünetekkel, és súlyos kombinált immunhiánynak minősülnek; T, B és NK sejtfejlődés esetenként és/vagy a működésben szerepet játszó, öröklött gének okozta hibák, az immunrendszer a heterogén diszfunkciójú betegségek csoportja, amely súlyos következményekkel jár. Az incidenciát 1/100 000 élve születésre becsülik az Egyesült Államokban. Hazánkban, ahol gyakori a beltenyésztés, a beltenyésztés pontos előfordulási gyakorisága nem ismert, de várhatóan az autoszomális recesszív átmenetet mutatók lesznek gyakoribbak, különösen. Minden egyes lépés, amely aktív az immunválasz kialakulásában, lehetőséget teremt egy elsődleges immunhiányos betegség kialakulására. A molekuláris és celluláris technikák fejlődésének köszönhetően felmerült a prenatális diagnózis lehetősége a hibás gén lokalizációjának és mutációinak kimutatásával különböző immunhiányokban. Ezeknek a rendellenességeknek a klinikusok általi felismerése fontos a visszatérő fertőzések miatti hosszú távú szövődmények csökkentése és a mortalitás megfelelő kezeléssel történő megelőzése érdekében. A SCID gyakorisága hazánkban nem ismert. Európától és Amerikától eltérően a nálunk autoszomális recesszív SCID típusok számítanak a legelterjedtebb formáknak a magas beltenyésztési arány miatt. A Konyán egy évben született élő csecsemők számának összehasonlítása a régió egyetlen elsődleges immunhiány-diagnosztikai központja, a Selcuki Egyetem Meram Orvostudományi Karának Gyermekimmunológiai Klinikáján diagnosztizált SCID esetekkel. ugyanebben az évben 1/10 000. Ez az előzetes tanulmány azt mutatja, hogy hazánkban ez a betegség sokkal gyakoribb, mint Európában és Amerikában. Abból kiindulva, hogy hazánkban évente mintegy 1 400 000 csecsemő születik, évente 140 új SCID esettel kell számolni. A hazánkban diagnosztizált esetek száma ennél jóval alacsonyabb. Eddig több mint 20 olyan genetikai hibát azonosítottak, amelyek SCID-t okoznak. Az összes ismert genetikai hiba megzavarja az immunrendszer sejtjeinek fejlődését, kombinált immunhiányt okozva. Ezek egyike, az ADA-hiány szintén anyagcsere-betegség, ami miatt enzimhiány jelentkezik. Az ADA katalizálja az adenozin (Ado) és a 2'-dezoxiadenozin (dAdo) purin nukleozidok dezaminációját, amelyek az RNS és DNS lebontása és átalakulása során keletkeznek. Az ADA egy tisztító enzim: méregteleníti a purinokat. ADA-hiány esetén a 2'-dezoxiadenozin (dAdo) foszforilálódik és dezoxiadenozin-trifoszfáttá (dATP) alakul. A DATP felhalmozódása megzavarja a DNS javítását és replikációját. A dATP nagy százaléka halmozódik fel ADA-hiányban, különösen az eritrocitákban és a limfocitákban. Az adenozin megnövekedett szintje lebontja a limfocita falát. Gátolja a limfociták fejlődését a csecsemőmirigyben. Egyfajta limfocita-mérgezés lép fel. Ez a lymphopenia súlyos formájához vezet. Az SCID-k körülbelül 10-20%-át ADA enzimhiányként diagnosztizálják. Autoszomális recesszív átmenetet mutat. A génje a 20. a kromoszóma hosszú karján lokalizálódik.

Klinikailag korai és késői megjelenésű típusai vannak. Klasszikus korai kezdetű ADA-hiány: Bár születéskor normális, a betegek életük első hónapjaitól kezdve fertőzésekkel jelentkeznek, amelyek kezelés nélkül halálhoz vezetnek. Az AKI táblázaton kívül neuro-fejlődési rendellenességekről, szenzorineurális halláskárosodásról és/vagy csontrendszeri rendellenességekről is beszámoltak ezeknél a betegeknél. Bár a vérképző őssejt-transzplantáció, az enzimpótló terápia és a génterápia olyan kezelési megközelítések, amelyek gyógyulást biztosítanak, a korai diagnózis meghatározza a prognózist. Későn jelentkező ADA-hiány: A betegek visszatérő fertőzésekkel, autoimmunitási, humán papillomavírus (HPV) fertőzésekkel jelentkezhetnek idősebb korban, még felnőttkorban is. A limfopénia változatlan lelet. Magas IgE és eozinofília figyelhető meg. Ezekben az esetekben a mutáció típusából adódó maradék enzimaktivitás késői kezdetet okoz. Ez a fenotípus az ADA-hiány összes esetének 10-15%-át teszi ki. Diagnózis: Az ADA enzimhiány a súlyos kombinált immunhiányok közé tartozik, és limfopéniával és fertőzésekkel figyelhető meg. A diagnózis felállítása az ADA enzim aktivitásának mérésével történik az eritrocitákban vagy limfocitákban olyan betegeknél, akiknél feltételezhető klinikai és laboratóriumi tünetek (például limfopénia). A mutációanalízis génhibát mutat ki. Azonban a T-sejt receptor kivágási körök (TREC) tesztet használják a korai diagnózishoz. Mivel azonban a TREC-teszt születéskor normálisnak bizonyult a késői kezdetű betegeknél, a betegek korai diagnózisához vezető szűrés csak az ADA metabolitok mérésével érhető el. Bár folynak a vizsgálatok a hazánkban még nem szereplő SCID-re, az ADA-hiány diagnosztizálására alkalmas tandem tömegspektrométert az újszülöttek anyagcsere-betegségeinek szűrőprogramjaiban alkalmazzák. 2010 után kezdődtek az újszülöttek tandem tömegspektrométeres szűrésének vizsgálatai az ADA és PNP hiányosságokra, ami szintén anyagcsere-betegség, és bebizonyosodott, hogy ez a módszer olcsó és megbízható módszer. Ezzel a módszerrel a korai és késői ADA-hiányos esetek 100%-os szenzitivitással és specificitással mutathatók ki. A korai diagnózis fontossága: Korai kezdetű ADA-hiány esetén a betegek általában fertőzéses jelekkel fordulnak orvoshoz. Az a tény, hogy a fertőzések már gyakoriak a tejelő gyermekkorban, megnehezíti a diagnózist. Ha a családban nincs hasonló, korábban diagnosztizált eset, vagy erre nem figyelnek az anamnézisben, az esetek diagnózisa késik. Késői ADA-hiány esetén a diagnózis sokkal nehezebb. A betegségről és annak tüneteiről való alacsony tudatosság általában azt eredményezi, hogy ezekben az esetekben nem sikerül felállítani a diagnózist, nem lehet hatékony kezelést kapni, illetve szervkárosodást okoz. Emiatt a korai diagnózis nagyon fontos az életminőség szempontjából, valamint létfontosságú.

Indoklás:

Az ADA enzimhiány gyakoriságáról primer immunhiány esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat. Mivel ezek a betegek nem tudnak diagnózist felállítani, kezelésük sem megfelelő. Hazánkban először jelen tanulmány célja az ADA-betegség korai diagnózisának meghatározása és előzetes adatok beszerzése az ADA-betegség prevalenciájáról oly módon, hogy megvizsgáljuk az ADA metabolitokat a limfopéniás betegcsoportban, és előzetes adatokat nyerünk az ADA-betegség prevalenciájáról.