Dendritická buněčná terapie v kombinaci s chirurgií u mezoteliomu (ENSURE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou epiteloidní MPM, kteří jsou způsobilí pro 2 až 4 cykly chemoterapie na bázi platiny. Pacienti, kteří po chemoterapii progredovali, nebudou ze studie vyřazeni, pokud jsou stále způsobilí pro eP/D a není přítomno žádné z vylučovacích kritérií (např. lokální progrese s pouze fokální hrudní invazí).
• Pacienti musí být starší 18 let a musí být schopni dát písemný informovaný souhlas.
• Resekabilní onemocnění definované stadiem cT1-3, N0-1, M0 (I až IIIA) podle UICC TNM klasifikace (8. vydání). Vyžaduje se sken fluorodeoxyglukózové (FDG)-pozitronové emisní tomografie (PET)-počítačová tomografie (CT) se snímky fúze ukazujícími nepřítomnost postižení M1, N2. Fokální léze hrudní stěny jsou přijatelné.
• Nádorová tkáň dostupná po dokončení chemoterapie a před zahájením léčby pomocí DCT. Nádorovou tkáň lze získat buď jehlovou biopsií řízenou CT nebo biopsií video-asistované torakoskopické chirurgie (VATS).
• Fit pro příjem chemoterapie na bázi platiny (podle standardní péče ošetřujícího lékaře/instituce) a pro podstoupení P/D s volitelným odstraněním hemidiafragmy a perikardu. Zodpovědný chirurg a hrudní lékař by měli před registrací posoudit požadovanou způsobilost s přihlédnutím k výsledkům všech relevantních (tj. plicní, srdeční) vyšetření.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Příloha 2).
• Schopnost vrátit se do studijního centra pro adekvátní sledování a očkování.
• Pozitivní kožní test opožděné hypersenzitivity (DTH) (indurace > 2 mm po 48 hodinách) proti alespoň jednomu pozitivnímu kontrolnímu antigenu tetanovému toxoidu.
• Písemný informovaný souhlas podle ICH-GCP.

• Subjekty musí mít při screeningu adekvátní orgánovou funkci a dostatečnou rezervu kostní dřeně:

  • kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu [ULN] nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 50 ml/min
  • alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin ≤ 1,5 × ULN
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥100 x 109/l a Hb ≥9,0 g/dl. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči těsně před prvním podáním hodnoceného léku v den 1 a musí být ochotny používat účinnou metodu antikoncepce (nitroděložní tělíska, hormonální antikoncepce, antikoncepční pilulky implantáty, transdermální náplasti, hormonální vaginální zařízení, infuze s prodlouženým uvolňováním) nebo skutečnou abstinenci (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem)* během studie a po dobu alespoň 12 měsíců po posledním podání studovaného léku.

  *Opravdová abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (jako kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Muži musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce (např. kondom, vasektomie) během studie a po dobu alespoň 12 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Písemný informovaný souhlas podle pokynů Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH)/správné klinické praxe (GCP).

Kritéria vyloučení:

• Klinická nebo radiologická invaze do mediastinálních struktur (srdce, aorta, páteř, jícen atd.) a rozsáhlá invaze hrudní stěny (stadium T4). Zapojení uzlů N2. Stádium IV (metastatické onemocnění).
• Jakákoli odlišná histologie od epiteloidního MPM (podle hodnocení v době diagnózy).
• Nedostupnost nádorové tkáně po ukončení chemoterapie a před zahájením léčby DCT.
• Subjekt s jakýmkoliv souběžným zdravotním, psychologickým nebo psychiatrickým onemocněním nebo stavem, který pravděpodobně ohrozí schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo naruší postupy nebo výsledky studie, nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval riziko pro účast v této studii.
• Použití >10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu/den (nebo jiných imunosupresivních činidel) během posledních 6 týdnů před prvním podáním studovaného léku a v průběhu studie. Z tohoto 6týdenního intervalu je vyloučeno profylaktické použití dexametazonu (steroidů) během chemoterapie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid ≤10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo předvídáním potřeby velkého chirurgického zákroku (jiného než eP/D) v průběhu studijní léčby.
• Subjekt s jakýmkoliv předchozím zhoubným nádorem kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, povrchové nebo in-situ rakoviny močového měchýře nebo jiné rakoviny, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň 3 let.
• Předchozí léčba mezoteliomu jakéhokoli druhu, zejména profylaktické ozařování dráhy po diagnostických procedurách.
• Klinicky významný pleurální výpotek, který nelze zvládnout torakocentézou nebo pleurodézou (podle ústavní praxe). Pokud se uvažuje o pleurodéze, měla by být provedena před randomizací.
• Subjekt s jakoukoli známou aktivní závažnou infekcí, včetně viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B nebo C nebo infekce syfilis.
• Subjekt s anamnézou autoimunitního onemocnění, s výjimkou diabetes mellitus typu I nebo jiných stavů, kdy pacient může být způsobilý po diskusi s lékařským monitorem.
• Subjekt, který dostal orgánový aloštěp.
• Závažné interkurentní chronické nebo akutní onemocnění, jako je plicní (CHOPN nebo astma) nebo srdeční (NYHA třída III nebo IV) nebo jaterní onemocnění nebo jiné onemocnění, které koordinátor studie považuje za neopodstatněné vysoké riziko pro eP/D nebo zkoumanou DCT.
• Těhotné ženy, kojící matky, kojící ženy a ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat účinné metody antikoncepce (nitroděložní tělíska, hormonální antikoncepce, antikoncepční pilulky, implantáty, transdermální náplasti, hormonální vaginální pomůcky, infuze s prodlouženým uvolňováním) během studie a po dobu alespoň 12 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Muži neochotní používat účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a alespoň 12 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Nedostatečný přístup do periferních žil k provedení leukaferézy
• Anamnéza jakékoli hodnocené léčby do 28 dnů od randomizace.
• Absence ujištění o dodržování protokolu. Nedostatek dostupnosti pro následné hodnocení.
• Pacienti se známou alergií na měkkýše (může obsahovat KLH).