Thérapie cellulaire dendritique combinée à la chirurgie dans le mésothéliome (ENSURE)

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de MPM épithélioïde éligibles pour 2 à 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. Les patients qui ont progressé après la chimiothérapie ne seront pas retirés de l'essai s'ils sont toujours éligibles à l'eP/D et qu'aucun des critères d'exclusion n'est présent (par ex. progression locale avec seulement une invasion thoracique focale).
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans et être en mesure de donner un consentement éclairé écrit.
• Maladie résécable définie par le stade cT1-3, N0-1, M0 (I à IIIA) selon la classification UICC TNM (8e édition). Une tomodensitométrie (TDM) au fluorodésoxyglucose (FDG)-tomographie par émission de positrons (TEP) avec des images de fusion montrant l'absence d'implication de M1, N2 est nécessaire. Les lésions focales de la paroi thoracique sont acceptables.
• Tissu tumoral disponible après avoir terminé la chimiothérapie et avant de commencer le traitement par DCT. Le tissu tumoral peut être obtenu soit par une biopsie à l'aiguille guidée par tomodensitométrie, soit par une biopsie par chirurgie thoracoscopique assistée par vidéo (VATS).
• Apte à recevoir une chimiothérapie à base de platine (selon la norme de soins du médecin traitant / de l'établissement) et à subir un P/D avec ablation facultative de l'hémidiaphragme et du péricarde. Le chirurgien responsable et le pneumologue doivent juger de l'aptitude requise avant l'enregistrement, en tenant compte des résultats de tous les tests pertinents (c.-à-d. pulmonaire, cardiaque).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (annexe 2).
• Capacité à retourner au centre d'étude pour un suivi et des vaccinations adéquats.
• Test cutané d'hypersensibilité de type retardé (DTH) positif (induration > 2 mm après 48 h) contre au moins un antigène témoin positif anatoxine tétanique.
• Consentement éclairé écrit selon ICH-GCP.

• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate et une réserve de moelle osseuse adéquate au moment du dépistage :

  • créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale [LSN] ou débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min
  • alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), bilirubine ≤ 1,5 × LSN
  • Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥100 x 109/L et Hb ≥9,0 g/dL. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif juste avant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, et doivent être disposées à utiliser une méthode contraceptive efficace (dispositifs intra-utérins, contraceptifs hormonaux, pilule contraceptive , implants, dispositifs transdermiques, dispositifs vaginaux hormonaux, perfusions à libération prolongée) ou véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel)* pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.

  *La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (comme le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Les hommes doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace (par ex. préservatif, vasectomie) pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
• Consentement éclairé écrit conformément aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH)/Bonnes pratiques cliniques (GCP).

Critère d'exclusion:

• Envahissement clinique ou radiologique des structures médiastinales (cœur, aorte, colonne vertébrale, œsophage, etc.) et envahissement massif de la paroi thoracique (stade T4). Implication des nœuds N2. Stade IV (maladie métastatique).
• Toute histologie différente du MPM épithélioïde (selon l'évaluation au moment du diagnostic).
• Indisponibilité du tissu tumoral après avoir terminé la chimiothérapie et avant de commencer le traitement par DCT.
• Sujet présentant une maladie ou un état médical, psychologique ou psychiatrique concomitant susceptible de compromettre la capacité de donner un consentement éclairé ou d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude.
• Utilisation de > 10 mg de prednisolone ou équivalent/jour (ou d'autres agents immunosuppresseurs) au cours des 6 dernières semaines avant la première administration du médicament à l'étude et tout au long de l'étude. L'utilisation prophylactique de dexaméthasone (stéroïdes) pendant la chimiothérapie est exclue de cet intervalle de 6 semaines. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement des surrénales ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure (autre que eP/D) au cours du traitement à l'étude.
• - Sujet présentant une malignité antérieure, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer superficiel ou in situ de la vessie ou d'un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins 3 ans.
• Traitement préalable de tout type pour le mésothéliome, en particulier irradiation prophylactique de la piste après les procédures de diagnostic.
• Épanchement pleural cliniquement significatif ne pouvant être pris en charge par thoracentèse ou pleurodèse (selon la pratique institutionnelle). Si une pleurodèse est envisagée, elle doit être effectuée avant la randomisation.
• Sujet atteint d'une infection grave active connue, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B ou C ou la syphilis.
• Sujet ayant des antécédents de maladie auto-immune, à l'exception du diabète sucré de type I ou d'autres conditions, où le patient peut être éligible après discussion avec le moniteur médical.
• Sujet ayant reçu une allogreffe d'organe.
• Maladie chronique ou aiguë intercurrente grave telle que pulmonaire (MPOC ou asthme) ou cardiaque (NYHA classe III ou IV) ou maladie hépatique ou autre maladie considérée par le coordinateur de l'étude comme constituant un risque élevé injustifié d'eP/D ou de DCT expérimental.
• Femmes enceintes, mères allaitantes, femmes allaitantes et femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes contraceptives efficaces (dispositifs intra-utérins, contraceptifs hormonaux, pilule contraceptive, implants, patchs transdermiques, dispositifs vaginaux hormonaux, perfusions à libération prolongée) pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
• Hommes refusant d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
• Accès insuffisant aux veines périphériques pour effectuer une leucaphérèse
• Antécédents de traitement expérimental dans les 28 jours suivant la randomisation.
• Absence d'assurance du respect du protocole. Manque de disponibilité pour l'évaluation de suivi.
• Patients ayant une allergie connue aux crustacés (peut contenir du KLH).