Role sarkopenie a nutriční/fyzikálně-terapeutická intervence u post-TIPS jaterní encefalopatie

1.- Zhodnotit dopad 12týdenní intervence zaměřené na snížení sarkopenie na rozvoj jaterní encefalopatie po TIPS

K prvnímu cíli studie se přiblíží otevřená multicentrická randomizovaná klinická studie se dvěma rameny, prováděná v Hospital Clínic de Barcelona, ​​Hospital Universitario Ramón y Cajal a Hospital Gregorio Marañón.

Všichni pacienti s cirhózou, kteří byli podrobeni elektivnímu TIPS v kterékoli z těchto tří nemocnic, budou způsobilí. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a jsou ochotni se zúčastnit, poskytnou písemný informovaný souhlas a budou randomizováni do intervenční nebo pozorovací skupiny v poměru 1:1. Randomizační sekvence bude generována počítačem. Kódované přiřazení ošetření bude uchováváno v koordinačním centru v zapečetěných, průběžně očíslovaných, neprůhledných obálkách.

Všechny procedury TIPS budou prováděny s použitím stentů potažených PFTE a za použití postupné dilatace ideálně zaměřené na konečnou GPP mezi 10 a 12 mmHg (pod 12 mmHg pro ochranu před portální hypertenzí, nad 10 mmHg pro zamezení post-TIPS HE).

Následné návštěvy budou naplánovány na 4 týdny, 12 týdnů a 6 měsíců po TIPS. Pacienti budou sledováni až do smrti, transplantace jater nebo 6 měsíců po zavedení TIPS.

Primární výsledek: rozvoj post-TIPS zjevné HE do 6 měsíců po zavedení TIPS. Zjevná HE bude definována, pokud je přítomen jakýkoli stupeň od 2 do 4 kritérií West Haven: stupeň 2, únava, apatie, třes, ataxie, nezřetelná řeč; stupeň 3, somnolence, výrazná dezorientace, ztuhlost, strnulost; stupeň 4, kóma.

Sekundární výsledek: 6měsíční mortalita; rozvoj druhé epizody zjevné HE během prvních 6 měsíců; rozvoj minimální HE během prvních 6 měsíců; čas do rozvoje buď zjevné nebo minimální HE; rozvoj portálních komplikací během sledování; účinky na sarkopenii; potřeba přijetí; procento sledovacích dnů strávených v nemocnici.

Velikost vzorku Incidence post-TIPS HE je stanovena na 45 %. Předpokládá se, že účinky intervence v oblasti životního stylu zahrnující trénink odporu a nutriční poradenství by mohly dosáhnout 50% snížení HE. Při oboustranném 5% alfa a síle 80% je v každé skupině potřeba celkem 70 studijních předmětů. Celkový počet 140 pacientů je reálný a dosažitelný zápis v našem klinickém prostředí.

Subjekty studie Studie bude zahrnovat pacienty s klinickými, histologickými nebo radiologickými kritérii cirhózy, kteří musí být léčeni elektivním TIPS. Kritéria pro vyloučení budou plicní hypertenze, hepatocelulární karcinom mimo milánských kritérií, těžké selhání jater nebo klinické srdeční selhání a nemožnost provádět odporový trénink. Okolnosti přímo ovlivňující mikrobiom (použití antibiotik, laktulózy, inhibitorů protonové pumpy) budou přesně zaznamenány, ale nebudou považovány za vylučovací kritérium, aby pravdivě odrážely obvyklý scénář klinické praxe.

Proměnné, které je třeba shromáždit na začátku, 4 týdny a 6 měsíců Testy obsažené v protokolu jsou neinvazivní. Klinické sledování se neliší od obvyklého u žádného pacienta podstupujícího TIPS.

Krevní test V žilní krvi nalačno budou vyšetřeny jaterní testy a amoniak, krevní obraz, obecná biochemie a koagulační parametry.

Klinické údaje včetně etiologie cirhózy, stádia onemocnění jater, funkce ledvin a komorbidit.

Hodnocení sarkopenie: Sarkopenie bude hodnocena pomocí: měření tloušťky transverzálního svalu psoas na CT skenu, indexu křehkosti jater a hodnocení svalové síly (maximální izokinetická síla extenzorů kolena).

Tloušťka transverzálního svalu psoas normalizovaná na výšku (TPMT, mm/m) bude hodnocena na CT skenech na začátku (s využitím CT skenu běžně prováděného před TIPS k vyhodnocení splanchnických žil a detekci možných technických komplikací) a 6 měsíců po TIPS. Měření tloušťky příčného psoasového svalu se ukázalo být účinným nástrojem k objektivnímu vyhodnocení sarkopenie a predikci prognózy u pacientů s cirhózou, s lepší přesností než alternativy, jako je celková plocha průřezu břišního kosterního svalu a s jasnou výhodou, že je technicky jednodušší. .

Index křehkosti jater (LFI) Index křehkosti jater byl hodnocen u pacientů s cirhózou a ukázalo se, že předpovídá mortalitu na čekací listině LT.

Hodnocení svalové síly. Maximální izokinetická síla extenzorů kolena bude stanovena na nedominantní noze při rychlosti 90º/s. Zaznamená se osm opakování, každý test oddělený 15 sekundovou přestávkou. Ve všech analýzách bude použit maximální naměřený moment.

Intervence životního stylu: Odporový trénink a výživové poradenství vs. standardní péče (SOC). Údaje o tom, zda pacienti již cvičení provádějí a jaký druh, intenzita a trvání budou shromažďovány na začátku prostřednictvím Mezinárodního dotazníku fyzické aktivity. Pacienti v intervenční skupině zahájí program rezistence + nutriční poradenství. Vyšetřovatelé stanovili dobu trvání intervence na dvanáct týdnů, protože bylo prokázáno, že 12 týdnů silového tréninku zvyšuje svalovou sílu a velikost svalů u cirhózy. Šedesátiminutové sezení (10 minut zahřátí, 40 minut cvičení na sílu končetin a paží a 10 minut ochlazení) budou probíhat tři dny v týdnu, které na sebe nejdou, a budou pod dohledem profesionálního fyzioterapeuta. Intenzita cvičení bude zvýšena a sledována prostřednictvím Borgské subjektivní stupnice vnímání námahy. Tři zúčastněné nemocnice jsou referenčními centry pro komplikace portální hypertenze. Někteří z pacientů léčených v těchto nemocnicích nemusí žít ve stejném městě a nemusí být v současné době schopni navštěvovat naše zařízení 3 dny v týdnu. Aby se toto možné omezení překonalo, byl plán fyzického tréninku upraven tak, že dvě lekce týdně budou pod telematickou kontrolou.

Bude provedeno posouzení stavu výživy, které posoudí diagnózu podvýživy pomocí kritérií GLIM (Global Leadership Initiative on Malnutrition). Nutriční intervence bude individualizována a doporučována dietologem-nutričním specialistou. Výživové poradenství bude zaměřeno na zajištění potřebného příjmu energie a bílkovin formou obohacení stravy a pozdních večerních svačin. Obecně bude doporučeno zaměřit se na příjem energie 30-35 kcal/kg/den pro udržení tělesné hmotnosti v době velkého stresu a denní příjem 1,2-1,5 g bílkovin/kg/den k dosažení anabolismus. Suplementace pomocí modulu syrovátkové bílkoviny bude indikována s cílem stimulovat syntézu svalové hmoty. Příjem bílkovin ve stravě bude rovnoměrně rozložen do 3 hlavních jídel s minimálním obsahem 20-30g bílkovin/jídlo a optimální doba pro doplnění bílkovin (0,4g/kg) bude indikována po fyzickém tréninku (3x/týden).

Pacienti zahrnutí do SOC budou mít stejné základní hodnocení a následné plánované návštěvy, ale bez provádění odporového tréninku a nutričního poradenství.

Druhý cíl: identifikace přesnějších prediktivních faktorů post-TIPS jaterní encefalopatie, které následně optimalizují použití TIPS a otevřou potenciální budoucí linie intervence Všechna základní data shromážděná pro první cíl budou zahrnuta do hodnocení post-TIPS HE . Dále bude provedena analýza mikrobiomu a neuropsychologické hodnocení.

• Analýza mikrobiomů. Střevní mikrobiom bude analyzován na začátku a 4 týdny po TIPS. Všechny vzorky ze tří nemocnic budou zpracovány v Hospital Clinic de Barcelona. Sbírka vzorků stolice. Vzorky stolice budou odebírány podle protokolu International Human Microbiome Standards, v případě potřeby za použití anaerobního generátoru. Samosběrné vzorky budou uchovány ve stabilizačním roztoku při pokojové teplotě a předány do biologické laboratoře do 24 hodin až 7 dnů po odběru. Všechny vzorky budou homogenizovány a rozděleny na 200 mg dílčí vzorky, které budou až do analýzy uchovávány při -80 °C. 16sRNA analýza. Analýza mikrobioty 16srRNA bude provedena pomocí sekvenování Multitag na osobním genomovém stroji Ion Torrent s cílem určit mikrobiální taxony, které rozlišují mezi pacienty, u kterých se rozvine HE po umístění TIPS. DNA stolice bude extrahována a bude analyzována pomocí publikovaných technik pyrosekvenování s více značkami (MTPA). Výsledky mikrobioty budou analyzovány pomocí Metastats, standardních neparametrických testů (Kruskal-Wallisův test) a UNIFRAC QIIME (Quantitative Insights Into Microbial Ecology) principiálních komponentových analýz (PCA) s vícenásobnými srovnávacími úpravami. Funkčnost mikroflóry bude hodnocena pomocí PiCRUST (Fylogenetické zkoumání společenstev rekonstrukcí nepozorovaných států) a výsledky budou porovnány mezi skupinami. Velikost účinku lineární diskriminační analýzy (LEFSe) bude použita k určení taxonů, které odlišují skupiny. Mikrobiální taxony významně odlišné na LEFSe mezi skupinami pak budou zavedeny do logistického regresního modelu s klinickými proměnnými definujícími kognitivní poruchy. Aby bylo možné prozkoumat specifické taxony na hlubší úrovni, bakteriální rodiny, které se objeví jako významné v predikci logistických regresních modelů, budou dále analyzovány na úrovni rodů, aby se určily specifické rody spojené se specifickým kognitivním poškozením nebo s normální kognitivní funkcí.
• Neuropsychologické funkce a kognitivní rezerva budou měřeny na začátku. Při kontrolní návštěvě po 4 týdnech a 6 měsících budou hodnoceny pouze neuropsychologické funkce.

Testy speciálně navržené pro hodnocení minimálního HE: PHES ; EncephalApp Stroop; Prah frekvence kritického blikání; Test pojmenování zvířat

Další testy kognitivních funkcí: Montreal Cognitive Assessment je screeningový nástroj k odlišení pacientů s mírnou kognitivní poruchou od normální populace. Digits-span WAIS-IV hodnotí pozornost a pracovní paměť. Slovní zásoba WAIS-IV odhaduje premorbidní IQ. Test řízeného orálního slovního spojení měří verbální plynulost a výkonné funkce. ROCF hodnotí zrakově-konstrukční schopnosti a funkce zrakové paměti. Rey Auditory Verbal Learning Test hodnotí sluchově-verbální paměť. Wisconsin Card Sorting Test k měření flexibility, kategorizace a abstraktního uvažování. Cuestionario Reserva Cognitiva k odhadu ČR.