Роль саркопении и вмешательства в области питания/физиотерапии при печеночной энцефалопатии после TIPS

1.- Оценить влияние 12-недельного изменения образа жизни, направленного на уменьшение саркопении при развитии печеночной энцефалопатии после TIPS.

Первая цель исследования будет достигнута в рамках открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования с двумя группами, проводимого в Hospital Clínic de Barcelona, ​​Hospital Universitario Ramón y Cajal и Hospital Gregorio Marañón.

Все пациенты с циррозом печени, направленные на выборочную TIPS в любой из этих трех больниц, будут иметь право на участие. Пациенты, отвечающие критериям включения и желающие участвовать, предоставят письменное информированное согласие и будут рандомизированы в группу вмешательства или наблюдения в соотношении 1:1. Последовательность рандомизации будет сгенерирована компьютером. Кодированное назначение лечения будет храниться в координирующем центре в запечатанных, последовательно пронумерованных, непрозрачных конвертах.

Все процедуры TIPS будут выполняться с использованием стентов, покрытых ПТФЭ, и с использованием ступенчатой ​​дилатации, идеально направленной на конечное ОФП между 10 и 12 мм рт.

Последующие посещения будут запланированы через 4 недели, 12 недель и 6 месяцев после TIPS. Пациенты будут наблюдаться до смерти, трансплантации печени или 6 месяцев после установки TIPS.

Первичный результат: развитие явного HE после TIPS в течение 6 месяцев после установки TIPS. Явный HE будет определен, если присутствует любая степень от 2 до 4 критериев Вест-Хейвена: степень 2, утомляемость, апатия, хлопающий тремор, атаксия, невнятная речь; 3 степень — сонливость, выраженная дезориентация, окоченение, ступор; 4 степень, кома.

Вторичный результат: 6-месячная смертность; развитие второго эпизода манифестной ПЭ в течение первых 6 месяцев; развитие минимального ПЭ в течение первых 6 мес; время до развития явного или минимального HE; развитие портальных осложнений при динамическом наблюдении; воздействие на саркопению; необходимость приема; процент дней наблюдения, проведенных в больнице.

Размер выборки Заболеваемость HE после TIPS стабилизировалась на уровне 45%. Предполагается, что воздействие изменения образа жизни, включающего тренировку с отягощениями и консультирование по вопросам питания, может привести к снижению HE на 50%. При двусторонней альфе 5% и мощности 80% в каждой группе требуется всего 70 испытуемых. Общее количество 140 пациентов является реалистичным и достижимым в нашем клиническом учреждении.

Субъекты исследования В исследование будут включены пациенты с клиническими, гистологическими или радиологическими критериями цирроза печени, которым необходимо провести плановое лечение TIPS. Критериями исключения будут легочная гипертензия, гепатоцеллюлярная карцинома вне миланских критериев, тяжелая печеночная недостаточность или клиническая сердечная недостаточность и невозможность выполнения силовых тренировок. Обстоятельства, непосредственно влияющие на микробиом (применение антибиотиков, лактулозы, ингибиторов протонной помпы), будут точно зафиксированы, но не будут считаться критерием исключения, чтобы правдиво отразить обычный сценарий клинической практики.

Переменные, которые необходимо собрать на исходном уровне, через 4 недели и 6 месяцев Тесты, содержащиеся в протоколе, являются неинвазивными. Клиническое наблюдение не отличается от обычного для любого пациента, перенесшего TIPS.

Анализ крови Венозная кровь натощак будет проанализирована на печеночные пробы и аммиак, общий анализ крови, общую биохимию и параметры коагуляции.

Клинические данные, включая этиологию цирроза, стадию заболевания печени, функцию почек и сопутствующие заболевания.

Оценка саркопении. Саркопению оценивают по: измерению толщины поперечной поясничной мышцы при компьютерной томографии, индексу слабости печени и оценке мышечной силы (максимальная изокинетическая сила разгибателей колена).

Толщина поперечной поясничной мышцы, нормализованная по высоте (TPMT, мм/м), будет оцениваться с помощью компьютерной томографии в начале исследования (с использованием рутинной компьютерной томографии, выполняемой перед TIPS для оценки внутренних вен и выявления возможных технических осложнений) и через 6 месяцев после TIPS. Было показано, что измерение поперечной толщины поясничной мышцы является эффективным инструментом для объективной оценки саркопении и прогнозирования прогноза у пациентов с циррозом печени с большей точностью, чем альтернативные методы, такие как общая площадь поперечного сечения скелетных мышц живота, и с явным преимуществом, заключающимся в том, что это технически проще. .

Индекс слабости печени (LFI) Индекс слабости печени оценивали у пациентов с циррозом печени, и было показано, что он позволяет прогнозировать смертность в листе ожидания ТП.

Оценка мышечной силы. Максимальная изокинетическая сила разгибателей колена будет определяться на недоминантной ноге при скорости 90º/с. Будет записано восемь повторений, каждый тест разделен 15-секундным отдыхом. Максимальный измеренный крутящий момент будет использоваться во всех анализах.

Вмешательство в образ жизни: тренировка с отягощениями и консультирование по вопросам питания в сравнении со стандартом медицинской помощи (SOC). Данные о том, выполняют ли уже пациенты физические упражнения, и какие виды, интенсивность и продолжительность будут собираться на исходном уровне с помощью Международного вопросника физической активности. Пациенты в группе вмешательства начнут программу тренировок с отягощениями + консультации по питанию. Исследователи установили продолжительность вмешательства в двенадцать недель, потому что было доказано, что 12 недель тренировок с отягощениями увеличивают мышечную силу и размер мышц при циррозе печени. Шестидесятиминутные занятия (10 минут разминки, 40 минут силовых упражнений для конечностей и рук и 10 минут заминки) будут проводиться три дня подряд в неделю под наблюдением профессионального физиотерапевта. Интенсивность упражнений будет увеличиваться и контролироваться с помощью шкалы субъективного восприятия напряжения Борга. Три больницы-участницы являются специализированными центрами лечения осложнений портальной гипертензии. Некоторые из пациентов, проходящих лечение в этих больницах, могут не жить в одном городе и не иметь возможности посещать наши учреждения 3 дня в неделю. Чтобы преодолеть это возможное ограничение, план физической подготовки был адаптирован таким образом, что два занятия в неделю будут контролироваться телематически.

Будет проведена оценка состояния питания с оценкой диагноза недоедания с использованием критериев GLIM (Глобальная инициатива руководства по недоеданию). Диетическое вмешательство будет индивидуальным и рекомендовано диетологом-нутрициологом. Консультации по питанию будут направлены на обеспечение необходимого потребления энергии и белка за счет обогащения рациона питания и поздних вечерних закусок. В общих чертах рекомендуется стремиться к потреблению энергии 30–35 ккал/кг/день для поддержания массы тела во время сильного стресса и ежедневному потреблению 1,2–1,5 г белка/кг/день для достижения анаболизм. Дополнение с использованием модуля сывороточного протеина будет показано с целью стимулирования синтеза мышечной массы. Потребление пищевого белка будет равномерно распределено на 3 основных приема пищи, обеспечивая минимум 20-30 г белка на прием пищи, а оптимальное время для приема белковых добавок (0,4 г/кг) будет указано после физической тренировки (3 раза в неделю).

Пациенты, включенные в SOC, будут проходить такую ​​же базовую оценку и последующие запланированные визиты, но без тренировок с отягощениями и консультаций по питанию.

Вторая цель: определение более точных прогностических факторов печеночной энцефалопатии после TIPS, которые впоследствии оптимизируют использование TIPS и откроют потенциальные будущие направления вмешательства. Все исходные данные, собранные для первой цели, будут включены в оценку HE после TIPS. . Кроме того, будет проведен анализ микробиома и нейропсихологическая оценка.

• Анализ микробиома. Микробиом кишечника будет проанализирован на исходном уровне и через 4 недели после TIPS. Все образцы из трех больниц будут обработаны в Hospital Clínic de Barcelona. Сбор образцов фекалий. Образцы фекалий будут собираться в соответствии с протоколом Международных стандартов микробиома человека с использованием при необходимости анаэробного генератора. Образцы, взятые самостоятельно, будут сохранены в стабилизирующем растворе при комнатной температуре и переданы в биологическую лабораторию в течение от 24 часов до 7 дней после сбора. Все образцы будут гомогенизированы и разделены на аликвоты по 200 мг, которые будут храниться при температуре -80ºC до проведения анализа. Анализ 16sРНК. Анализ микробиоты 16srRNA будет выполняться с использованием секвенирования Multitag на персональном геномном компьютере Ion Torrent с целью определения микробных таксонов, которые различают пациентов, у которых развивается HE после установки TIPS. ДНК стула будет извлечена и проанализирована с использованием опубликованных методов мультитегового пиросеквенирования (MTPA). Результаты микробиоты будут проанализированы с использованием Metastats, стандартных непараметрических тестов (критерий Крускала-Уоллиса) и анализа основных компонентов (PCA) UNIFRAC QIIME (Quantitative Insights Into Microbial Ecology) с множественными сравнительными корректировками. Функциональность микробиоты будет оцениваться с использованием PiCRUST (филогенетическое исследование сообществ путем реконструкции ненаблюдаемых состояний), а результаты будут сравниваться между группами. Величина эффекта линейного дискриминантного анализа (LEFSe) будет использоваться для определения таксонов, которые различают группы. Затем микробные таксоны, значительно различающиеся по LEFSe между группами, будут введены в модель логистической регрессии с клиническими переменными, определяющими когнитивные нарушения. Чтобы исследовать конкретные таксоны на более глубоком уровне, бактериальные семейства, которые оказываются важными в прогнозировании моделей логистической регрессии, будут дополнительно проанализированы на уровне рода, чтобы определить конкретные роды, связанные с конкретными когнитивными нарушениями или с нормальной когнитивной функцией.
• Нейропсихологическая функция и когнитивный резерв будут измеряться на исходном уровне. При последующем посещении через 4 недели и 6 месяцев будут оцениваться только нейропсихологические функции.

Тесты, специально разработанные для оценки минимального HE: PHES; EncephalApp Stroop; Порог критической частоты мерцания; Тест на имена животных

Другие тесты когнитивных функций: Монреальский когнитивный тест — это инструмент скрининга, позволяющий отличить пациентов с легкими когнитивными нарушениями от нормальной популяции. Размах цифр WAIS-IV оценивает внимание и рабочую память. Словарь WAIS-IV оценивает преморбидный IQ. Контролируемый устный ассоциативный тест измеряет беглость речи и исполнительную функцию. ROCF оценивают зрительно-конструктивные способности и функции зрительной памяти. Слуховой вербальный обучающий тест Рей оценивает слухо-вербальную память. Висконсинский тест на сортировку карточек для измерения гибкости, категоризации и абстрактного мышления. Cuestionario Reserva Cognitiva для оценки CR.