Ruolo della sarcopenia e intervento di terapia nutrizionale/fisica nell'encefalopatia epatica post-TIPS

1.- Valutare l'impatto di un intervento sullo stile di vita di 12 settimane volto a ridurre la sarcopenia nello sviluppo dell'encefalopatia epatica post-TIPS

Il primo obiettivo dello studio sarà affrontato da uno studio clinico multicentrico randomizzato a due bracci in aperto, condotto presso Hospital Clínic de Barcelona, ​​Hospital Universitario Ramón y Cajal e Hospital Gregorio Marañón.

Saranno idonei tutti i pazienti cirrotici sottoposti a TIPS elettivi in ​​uno di questi tre ospedali. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e disposti a partecipare forniranno il consenso informato scritto e saranno randomizzati all'intervento o al gruppo di osservazione in un rapporto 1:1. La sequenza di randomizzazione sarà generata dal computer. L'incarico di trattamento codificato verrà conservato presso il centro di coordinamento in buste opache sigillate, numerate progressivamente.

Tutte le procedure TIPS saranno eseguite utilizzando stent ricoperti di PFTE e utilizzando una dilatazione graduale mirando idealmente a un GPP finale tra 10 e 12 mmHg (inferiore a 12 mmHg per proteggere dall'ipertensione portale, superiore a 10 mmHg per evitare post-TIPS HE).

Le visite di follow-up saranno programmate a 4 settimane, 12 settimane e 6 mesi post-TIPS. I pazienti saranno seguiti fino alla morte, trapianto di fegato o 6 mesi dopo il posizionamento di TIPS.

Esito primario: sviluppo di HE conclamata post-TIPS entro 6 mesi dal posizionamento della TIPS. L'HE palese sarà definito se sono presenti gradi da 2 a 4 dei criteri di West Haven: grado 2, affaticamento, apatia, tremore agitato, atassia, linguaggio confuso; grado 3, sonnolenza, marcato disorientamento, rigore, stupore; grado 4, coma.

Esito secondario: mortalità a 6 mesi; sviluppo di un secondo episodio di HE conclamata entro i primi 6 mesi; sviluppo di HE minimo entro i primi 6 mesi; tempo allo sviluppo di HE manifesto o minimo; sviluppo di complicanze portali durante il follow-up; effetti sulla sarcopenia; necessità di ammissione; percentuale di giorni di follow-up trascorsi in ospedale.

Dimensione del campione L'incidenza di HE post-TIPS è stabile al 45%. Si presume che gli effetti di un intervento sullo stile di vita comprendente allenamento di resistenza e consulenza nutrizionale potrebbero ottenere una riduzione del 50% di HE. Con un alfa bilaterale del 5% e una potenza dell'80%, in ogni gruppo sono necessari un totale di 70 soggetti di studio. Un numero totale di 140 pazienti è un'iscrizione realistica e realizzabile nel nostro contesto clinico.

Soggetti dello studio Lo studio includerà pazienti con criteri clinici, istologici o radiologici di cirrosi che devono essere trattati con un TIPS elettivo. I criteri di esclusione saranno l'ipertensione polmonare, il carcinoma epatocellulare fuori dai criteri di Milano, l'insufficienza epatica grave o l'insufficienza cardiaca clinica e l'impossibilità di eseguire l'allenamento di resistenza. Le circostanze che influenzano direttamente il microbioma (uso di antibiotici, lattulosio, inibitori della pompa protonica) saranno accuratamente registrate ma non saranno considerate un criterio di esclusione al fine di riflettere fedelmente lo scenario abituale della pratica clinica.

Variabili da raccogliere al basale, 4 settimane e 6 mesi I test contenuti nel protocollo non sono invasivi. Il follow-up clinico non differisce dal solito per qualsiasi paziente sottoposto a TIPS.

Analisi del sangue Il sangue venoso a digiuno sarà analizzato per i test di funzionalità epatica e parametri di ammoniaca, emocromo, biochimica generale e coagulazione.

Dati clinici tra cui eziologia della cirrosi, stadio della malattia epatica, funzionalità renale e comorbilità.

Valutazione della sarcopenia: La sarcopenia sarà valutata mediante: misurazione dello spessore del muscolo psoas trasversale alla TAC, Liver Frailty Index e valutazione della forza muscolare (massima forza isocinetica degli estensori del ginocchio).

Lo spessore del muscolo psoas trasversale normalizzato per altezza (TPMT, mm/m) sarà valutato nelle scansioni TC al basale (sfruttando la scansione TC eseguita di routine prima della TIPS per valutare le vene splancniche e rilevare possibili complicazioni tecniche) e 6 mesi dopo la TIPS. La misurazione dello spessore del muscolo psoas trasversale si è dimostrata uno strumento efficace per valutare obiettivamente la sarcopenia e prevedere la prognosi nei pazienti cirrotici, con una migliore accuratezza rispetto ad alternative come l'area totale della sezione trasversale del muscolo scheletrico addominale e con il chiaro vantaggio di essere tecnicamente più semplice .

Indice di fragilità epatica (LFI) L'indice di fragilità epatica è stato valutato in pazienti con cirrosi e ha dimostrato di prevedere la mortalità nella lista d'attesa del LT.

Valutazione della forza muscolare. La massima forza isocinetica degli estensori del ginocchio sarà determinata sulla gamba non dominante ad una velocità di 90º/s. Verranno registrate otto ripetizioni, ciascuna prova separata da un riposo di 15 secondi. La coppia massima misurata sarà utilizzata in tutte le analisi.

Intervento sullo stile di vita: allenamento di resistenza e consulenza nutrizionale vs standard di cura (SOC). I dati relativi al fatto che i pazienti eseguano già esercizio fisico e quale tipo, intensità e durata saranno raccolti al basale attraverso il questionario internazionale sull'attività fisica. I pazienti nel gruppo di intervento inizieranno un programma di allenamento di resistenza + consulenza nutrizionale. I ricercatori hanno fissato la durata dell'intervento a dodici settimane perché è stato dimostrato che un allenamento di resistenza di 12 settimane aumenta la forza muscolare e le dimensioni dei muscoli nella cirrosi. Sessioni da 60 minuti (10 minuti di riscaldamento, 40 minuti di routine di esercizi per la forza degli arti e delle braccia e 10 minuti di defaticamento) si svolgeranno tre giorni non consecutivi a settimana e saranno supervisionate da un fisioterapista professionista. L'intensità dell'esercizio sarà aumentata e monitorata attraverso la scala di percezione soggettiva dello sforzo di Borg. I tre ospedali partecipanti sono centri di riferimento per le complicanze dell'ipertensione portale. Alcuni dei pazienti curati in questi ospedali potrebbero non vivere nella stessa città e potrebbero non essere in grado di frequentare in modo presenziale le nostre strutture 3 giorni a settimana. Per superare questa possibile limitazione, il piano di allenamento fisico è stato adattato in modo che due sessioni a settimana siano supervisionate telematicamente.

Verrà effettuata una valutazione dello stato nutrizionale, valutando la diagnosi di malnutrizione utilizzando i criteri GLIM (Global Leadership Initiative on Malnutrition). L'intervento nutrizionale sarà individualizzato e consigliato da un dietista-nutrizionista. La consulenza nutrizionale sarà finalizzata a garantire il necessario apporto energetico e proteico attraverso l'arricchimento dietetico e gli spuntini serali. In termini generali, si raccomanda di mirare a un apporto energetico di 30-35 kcal/kg/giorno per mantenere il peso corporeo nei momenti di maggiore stress e un apporto giornaliero di 1,2-1,5 g di proteine/kg/giorno per raggiungere anabolismo. L'integrazione con un modulo di proteine ​​del siero di latte sarà indicata con l'obiettivo di stimolare la sintesi della massa muscolare. L'apporto proteico dietetico sarà equamente distribuito in 3 pasti principali garantendo un minimo di 20-30 g di proteine/pasto, e il momento ottimale per l'integrazione proteica (0,4 g/kg) sarà indicato dopo l'allenamento fisico (3 volte/settimana).

I pazienti inclusi nel SOC avranno la stessa valutazione di base e le stesse visite di follow-up programmate ma senza eseguire allenamento di resistenza e consulenza nutrizionale.

Secondo obiettivo: identificazione di fattori predittivi più accurati dell'encefalopatia epatica post-TIPS che ottimizzeranno di conseguenza l'uso della TIPS e apriranno potenziali linee di intervento future Tutti i dati di base raccolti per il primo obiettivo saranno inclusi nella valutazione dell'HE post-TIPS . Inoltre, verranno eseguite l'analisi del microbioma e la valutazione neuropsicologica.

• Analisi del microbioma. Il microbioma intestinale sarà analizzato al basale e 4 settimane dopo TIPS. Tutti i campioni dei tre ospedali saranno processati presso l'Hospital Clínic de Barcelona. Raccolta di campioni fecali. I campioni fecali saranno raccolti seguendo il protocollo International Human Microbiome Standards, utilizzando quando necessario un generatore anaerobico. I campioni di autoraccolta saranno conservati in soluzione stabilizzante a temperatura ambiente e consegnati al laboratorio biologico entro 24 ore a 7 giorni dopo la raccolta. Tutti i campioni saranno omogeneizzati e aliquotati in sottocampioni da 200 mg che saranno mantenuti a -80ºC fino all'analisi. Analisi del 16sRNA. L'analisi del microbiota 16srRNA verrà eseguita utilizzando il sequenziamento multitag su una macchina per il genoma personale Ion Torrent con l'obiettivo di determinare i taxa microbici che differenziano i pazienti che sviluppano HE dopo il posizionamento di TIPS. Il DNA delle feci sarà estratto e sarà analizzato utilizzando tecniche di pirosequenziamento multitagged (MTPA) pubblicate. I risultati del microbiota saranno analizzati utilizzando Metastats, test non parametrici standard (test di Kruskal-Wallis) e UNIFRAC QIIME (Quantitative Insights Into Microbial Ecology) analisi delle componenti principali (PCA) con aggiustamenti di confronto multipli. La funzionalità del microbiota sarà valutata utilizzando PiCRUST (Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unbserved States) e i risultati saranno confrontati tra i gruppi. La dimensione dell'effetto dell'analisi discriminante lineare (LEFSe) sarà utilizzata per determinare i taxa che differenziano i gruppi. I taxa microbici significativamente diversi su LEFSe tra i gruppi saranno quindi introdotti in un modello di regressione logistica con variabili cliniche di definizione del deterioramento cognitivo. Per interrogare i taxa specifici a un livello più profondo, le famiglie batteriche che emergono come significative nella previsione dei modelli di regressione logistica saranno ulteriormente analizzate a livello di genere per determinare i generi specifici associati a deficit cognitivo specifico o alla normale funzione cognitiva.
• La funzione neuropsicologica e la riserva cognitiva saranno misurate al basale. Alla visita di follow-up a 4 settimane e 6 mesi verrà valutata solo la funzione neuropsicologica.

Test specificamente progettati per la valutazione dell'HE minimo: PHES ; EncephalApp Stroop; Soglia di frequenza Critical Flicker; Test di denominazione degli animali

Altri test della funzione cognitiva: il Montreal Cognitive Assessment è uno strumento di screening per distinguere i pazienti con decadimento cognitivo lieve dalla popolazione normale. Digits-span di WAIS-IV valuta l'attenzione e la memoria di lavoro. Il vocabolario di WAIS-IV stima il QI premorboso. Il test di associazione di parole orali controllate misura la fluidità verbale e la funzione esecutiva. ROCF valuta le abilità visuo-costruttive e le funzioni della memoria visiva. Rey Auditory Verbal Learning Test valuta la memoria uditivo-verbale. Wisconsin Card Sorting Test per misurare la flessibilità, la categorizzazione e il ragionamento astratto. Cuestionario Reserva Cognitiva per stimare la CR.