Studie adherence k antihypertenzivům a statinům analýzou vlasů (INNOVA)

Problém adherence k dlouhodobým terapiím je znám již léta a vyskytuje se v podstatě ve všech zemích, i když s větší závažností v rozvojových zemích. Existuje pozitivní korelace mezi špatnou adherencí a mortalitou, jak prokázali Simpson et al. s jejich analýzou dat od 46 847 pacientů: riziko úmrtnosti je poloviční u pacientů, kteří užívají své léky vhodně, ve srovnání s neadherentními pacienty (Simpson, 2016). Je rozumné předpokládat, že nedodržování medikace se bude zvyšovat s prodlužující se délkou života, což má za následek více chronických stavů, které je třeba léčit.

Mezi hlavní oblasti, ve kterých může sledování adherence k terapii hrát zásadní roli, patří podle zmíněného dokumentu Světové zdravotnické organizace (WHO) především kardiovaskulární onemocnění, Údaje o užívání léků v italské populaci ukazují dramaticky nízkou adherenci k předepsané terapii s údaji o setrvání v terapii po jednom roce 53 % u antihypertenziv a 47 % u léků snižujících lipidy (OSMED). Je naléhavě nutné podporovat kognitivní zkoumání příčin opuštění terapie a mít k dispozici vhodné nástroje k posouzení skutečné adherence k terapii u jednotlivého pacienta.

Tyto dva cíle lze sledovat pomocí longitudinálních studií: retrospektivní studie týkající se pacientů, pro které existuje sběr dat, a prospektivní studie, ve kterých lze experimentálně ověřit vztah mezi léčebným schématem, klinickými charakteristikami pacientů a lékařskou intervencí. Pro tyto studie je nutné použít analytické nástroje vhodné k vyhodnocení reálné expozice pacientů předepsaným lékům v průběhu času. Zdá se, že analýza léčiv (a jejich metabolitů) v keratinizovaných tkáních, jako jsou vlasy, splňuje mnoho potřeb pro retrospektivní analytické zkoumání. Známá a relativně konstantní rychlost růstu vlasů, vezmeme-li v úvahu, že xenobiotika inkorporovaná na úrovni kořínků zůstávají po dlouhou dobu prakticky nezměněna, umožňuje chronologicky řadit příjem látek ve vztahu k jejich distribuci podél vlasového stvolu (viz: Pokyny pro testování Drugs under International Control in Hair Spot and Oral Fluid, UNODC, Vídeň, 2014). Tento výzkum je prospektivní otevřenou studií, ve které bude 200 pacientů sledovaných pro hypertenzi v centrech Italské společnosti pro hypertenzi (SIIA), kteří se chtějí zúčastnit, hodnoceno na základě jejich klinických charakteristik, přítomnosti komorbidit a jejich terapeutického schématu. budou podrobeny odběru vzorků vlasů pro analýzu sledovaných léčiv a jejich možných metabolitů v této matrici. Užívání předepsaných léků bude evidováno spolu s relevantními klinickými parametry a předběžně vyhodnoceno aplikací dotazníku. Při první návštěvě budou pacienti, kterým byly během 3 měsíců před studií nepřetržitě předepisovány stejné účinné látky, pozváni k účasti na studii, která zahrnuje vzorek vlasů (asi 100 mg vyříznutých z kůže, doporučená délka 3 cm) . Budou jim pak předepsány stejné léky podle stejného schématu, pokud budou hodnoty krevního tlaku v doporučených mezích. Pokud je v terapeutickém schématu přítomno více než jedno antihypertenzivum, budou předepsány jako jedna pilulka, jak je doporučeno (Hypertension Guidelines 2018, Primary Prevention 2021). U pacientů s nekontrolovaným krevním tlakem bude terapeutické schéma upraveno zahrnutím dalších léků a pokud to bude možné, použitím pilulek s kombinacemi léků. Pacienti léčení statiny budou pokračovat v léčbě podle klinické indikace, pokud je to možné, pilulkami obsahujícími spojení s antihypertenzivy. Stejný postup se uplatní v případě zařazení statinu do terapie z klinické indikace. Pacienti dostanou dva dotazníky: BMQ (Brief Medication Questionnaire); MUAH (Maastricht Utrecht Adherence in Hypertension dotazník); MMAS (Moriskyho Medication Adherence Scale). To umožní srovnání údajů získaných z dotazníků s analytickými údaji z analýzy vlasů. Pacienti budou vyšetřeni a znovu testováni 3-4 měsíce po první návštěvě. Užívání předepsaných léků bude evidováno spolu se zájmovými klinickými parametry a předběžně vyhodnoceno aplikací dotazníků.

Při každé ze dvou návštěv vyšetřující lékař změří krevní tlak (průměr 3 měření) při první a druhé návštěvě pomocí poloautomatického přístroje podle pokynů Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH-ESC guidelines 2018): v poloha vsedě (měřeno na obou pažích při první návštěvě) a ortostatická poloha (3 měření po 1 a 3 minutách) a srdeční frekvence. Ambulantní monitorování krevního tlaku (24 hodin) bude provedeno v krátkém časovém intervalu od první a druhé návštěvy. Celkový cholesterol, LDL a HDL cholesterol, triglyceridémie, glykémie, urikémie, kreatinin, sodík, draslík a kompletní krvinky zaznamená se také počet, nedávno provedený pacientem podle klinických indikací.

Vyšetřující lékař bude moci získat informace o pacientovi prostřednictvím informací vyžádaných přímo od rodinného lékaře dle klinické praxe.

Správa údajů a postupy pro zajištění důvěrnosti údajů: Údaje pacientů zůstanou chráněny v souladu s nařízeními Evropské unie o ochraně údajů (obecné nařízení EU o ochraně údajů 679/2016).

Shromážděná data budou anonymizována přidělením identifikačního kódu pro každého pacienta, který bude uveden ve formuláři sběru dat. Přidělení kódu a odkaz na jméno pacienta bude na elektronické kartě, k níž mají přístup pouze vyšetřovatelé na pracovišti s chráněným přístupem. Aby se minimalizovalo riziko neoprávněného přístupu, bude hardware, do kterého budou zaznamenávány údaje o pacientech, umístěn v oblasti s omezeným přístupem přístupné pouze oprávněným pracovníkům, kteří potřebují získat informace pro profesionální účely. Elektronická databáze bude chráněna pomocí uživatelského jména a hesla, které se bude pravidelně měnit.

Vzorky budou uloženy po dobu 15 let v Ústavu soudního lékařství Veronské univerzity.

Získaná data budou ve vlastnictví vyšetřovatelů a spoluexperimentujících (včetně náborových středisek).

Analytické metody: Extrakce vlasů a ultra vysokoúčinná kapalinová chromatografie (UHPLC) – analýza trojité kvadrupólové hmotnostní spektrometrie (QQQ/MS) bude provedena ve Veroně (Prof. Franco Tagliaro, Ústav soudního lékařství). Způsob vyjádření výsledků: koncentrace aktivní složky a jakýchkoli metabolitů v keratinové matrici jsou vyjádřeny v ng nebo ve zlomcích ng/mg.

Výpočet velikosti vzorku: Navrhovaná studie je zaměřena na definování proveditelnosti a potřebné velikosti vzorku – tedy definování cílů intervenční studie zaměřené na dosažení vysokého stupně adherence k farmakoterapii a následně na ovlivnění klinických příhod v populace aktivně sledovala ve srovnání s historickými údaji a referenční populací. Vzhledem k tomu, že se jedná o pilotní studii, nebyl proveden a priori výpočet velikosti vzorku, ale očekává se, že do ní bude zapsáno asi 200 subjektů během 6 měsíců od zápisu.

Délka studie: Zápis pacientů Délka: 6 měsíců Zapojení pacientů: 3 měsíce Celková doba trvání studie: 12 měsíců Analýza dat: Data budou shromažďována anonymně pomocí progresivního kódu, který může také identifikovat různá centra. Spojité proměnné budou shrnuty prostřednictvím průměru a směrodatné odchylky, pokud jsou normálně rozděleny, a prostřednictvím mediánu a mezikvartilového rozsahu, pokud jsou asymetricky rozděleny, zatímco pro kategorické proměnné budou použity absolutní nebo relativní četnosti. Významnost rozdílů bude hodnocena Studentovým t testem (nebo Mann-Whitney testem pro neparametrické analýzy) pro kvantitativní proměnné a Fisherovým exaktním testem nebo χ2 testem pro kategorické proměnné (α=0,05, dvouocasý). Ke studiu různých faktorů spojených se správným nebo nedodržováním terapie budou použity multivariabilní logistické regresní modely pro dichotomické výsledky (adherence=ne/ano) a vícenásobné lineární regresní modely pro kontinuální výsledky (koncentrace/léky ve vlasech).

Analýzy s více proměnnými se zaměří na posouzení jakékoli korelace mezi adherencí a klinickými/demografickými proměnnými expozičním způsobem. Následně bude možné vyhodnotit, u kterých tříd léků je vyšší/nižší adherence.