Studie van de therapietrouw aan antihypertensiva en statines door middel van haaranalyse (INNOVA)

Het probleem van therapietrouw op de lange termijn is al jaren bekend en komt substantieel voor in alle landen, hoewel ernstiger in ontwikkelingslanden. Er is een positieve correlatie tussen slechte therapietrouw en mortaliteit, zoals aangetoond door Simpson et al. met hun analyse van gegevens van 46.847 patiënten: het risico op overlijden is gehalveerd voor patiënten die hun medicijnen op de juiste manier innemen in vergelijking met niet-adherente patiënten (Simpson, 2016). Het is redelijk om aan te nemen dat medicatieontrouw zal toenemen naarmate de levensverwachting toeneemt, wat resulteert in meer te behandelen chronische aandoeningen.

Volgens het eerder genoemde document van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn de belangrijkste gebieden waarop het monitoren van de therapietrouw een cruciale rol kan spelen, voornamelijk cardiovasculaire aandoeningen. De gegevens over het gebruik van geneesmiddelen bij de Italiaanse bevolking laten een dramatisch lage therapietrouw zien , met gegevens over de therapietrouw na één jaar van 53% voor antihypertensiva en 47% voor lipidenverlagende geneesmiddelen (OSMED). Er is dringend behoefte aan cognitief onderzoek naar de oorzaken van het afbreken van de therapie en aan geschikte hulpmiddelen om de daadwerkelijke therapietrouw bij de individuele patiënt te beoordelen.

Deze twee doelstellingen kunnen worden nagestreefd door middel van longitudinale studies: retrospectieve studies met betrekking tot patiënten voor wie gegevensverzameling bestaat en prospectieve studies waarin de relatie tussen het behandelschema, klinische kenmerken van patiënten en medische interventie aan experimentele verificatie kan worden onderworpen. Voor deze studies is het noodzakelijk om analysetools te gebruiken die geschikt zijn om in de loop van de tijd de werkelijke blootstelling van patiënten aan de voorgeschreven medicijnen te evalueren. De analyse van geneesmiddelen (en hun metabolieten) in verhoornde weefsels, zoals haar, lijkt te voorzien in veel behoeften aan retrospectief analytisch onderzoek. De bekende en relatief constante snelheid van haargroei, rekening houdend met het feit dat de xenobiotica die op wortelniveau zijn ingebouwd gedurende lange tijd vrijwel ongewijzigd blijven, maakt het mogelijk om de inname van stoffen chronologisch te plaatsen in relatie tot hun verdeling langs de haarschacht (zie: Richtlijnen voor testen Drugs under International Control in Hair Sweat and Oral Fluid, UNODC, Wenen, 2014). Het huidige onderzoek is een prospectieve open studie waarin 200 patiënten die worden gevolgd voor hypertensie in de centra van de Italian Society of Hypertension (SIIA) die bereid zijn deel te nemen, zullen worden geëvalueerd op basis van hun klinische kenmerken, de aanwezigheid van comorbiditeiten en hun therapeutisch schema. zal worden onderworpen aan haarmonsters voor de analyse van interessante geneesmiddelen en hun mogelijke metabolieten in deze matrix. Het gebruik van de voorgeschreven medicijnen zal samen met de relevante klinische parameters worden geregistreerd en voorlopig worden geëvalueerd door toepassing van een vragenlijst. Bij het eerste bezoek zullen patiënten aan wie in de 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek continu dezelfde werkzame stoffen zijn voorgeschreven, worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, waarbij een haarmonster wordt afgenomen (ongeveer 100 mg uit de huid geknipt, aanbevolen lengte 3 cm). . Ze krijgen dan volgens hetzelfde schema dezelfde medicijnen voorgeschreven als de bloeddrukwaarden binnen de aanbevolen grenzen blijven. Als er meer dan één antihypertensivum in het therapeutische schema aanwezig is, zullen ze worden voorgeschreven als een enkele pil, zoals aanbevolen (Hypertensierichtlijnen 2018, Primaire Preventie 2021). Voor patiënten met ongecontroleerde bloeddruk zal het therapeutische schema worden aangepast door andere medicijnen toe te voegen en waar mogelijk pillen met medicijncombinaties te gebruiken. Patiënten die met statines worden behandeld, zullen de behandeling volgens de klinische indicatie voortzetten en, indien mogelijk, pillen gebruiken die associaties met antihypertensiva bevatten. Dezelfde procedure is van toepassing als een statine is opgenomen in de therapie voor klinische indicatie. Patiënten krijgen twee vragenlijsten: BMQ (Brief Medication Questionnaire); MUAH (Maastricht Utrecht therapietrouw bij hypertensie vragenlijst); MMAS (Morisky Medication Adherence Scale). Hierdoor kunnen de gegevens uit de vragenlijsten worden vergeleken met de analytische gegevens uit de haaranalyse. Patiënten worden 3-4 maanden na het eerste bezoek onderzocht en opnieuw getest. Het gebruik van voorgeschreven medicijnen zal samen met de klinische parameters van belang worden geregistreerd en voorlopig worden geëvalueerd door middel van vragenlijsten.

Bij elk van de twee bezoeken meet de onderzoekende arts de bloeddruk (gemiddelde van 3 metingen) bij het eerste en tweede bezoek, met behulp van een semi-automatisch apparaat volgens de richtlijnen van de European Society of Hypertension (ESH-ESC-richtlijnen 2018): in de zithouding (gemeten aan beide armen bij het eerste bezoek) en orthostatische houding (3 metingen na 1 en 3 minuten) en hartslag. Ambulante bloeddrukmeting (24 uur) zal worden uitgevoerd binnen een kort tijdsinterval vanaf het eerste bezoek en het tweede bezoek. Totaal cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol, triglyceridemie, glycemie, uricemie, creatinine, natrium, kalium en complete bloedcellen telling, recent uitgevoerd door de patiënt volgens klinische indicaties, zal ook worden geregistreerd.

De onderzoekende arts zal informatie over de patiënt kunnen verkrijgen door middel van informatie die rechtstreeks bij de huisarts wordt opgevraagd, volgens de klinische praktijk.

Gegevensbeheer en procedures om de vertrouwelijkheid van gegevens te waarborgen: Patiëntgegevens blijven beschermd in overeenstemming met de regelgeving inzake gegevensbescherming van de Europese Unie (EU Algemene Verordening Gegevensbescherming 679/2016).

De verzamelde gegevens worden geanonimiseerd door aan elke patiënt een identificatiecode toe te kennen die wordt vermeld in het gegevensverzamelingsformulier. De toekenning van de code en de link naar de naam van de patiënt zullen op een elektronische kaart staan ​​waarvan de toegang beperkt is tot de onderzoekers op de site met beveiligde toegang. Om het risico van ongeoorloofde toegang tot een minimum te beperken, wordt de hardware waarin de patiëntgegevens worden vastgelegd, geplaatst in een gebied met beperkte toegang dat alleen toegankelijk is voor geautoriseerd personeel dat informatie voor professionele doeleinden moet ophalen. De elektronische database wordt beveiligd door het gebruik van een gebruikersnaam en wachtwoord die periodiek worden gewijzigd.

De monsters zullen gedurende 15 jaar worden bewaard in het Instituut voor Forensische Geneeskunde van de Universiteit van Verona.

De verkregen gegevens zullen eigendom zijn van de onderzoekers en mede-experimenteerders (inclusief wervingscentra).

Analytische methoden: Haarextractie en ultra high performance liquid chromatography (UHPLC)- triple quadrupool mass spectrometry (QQQ/MS) analyse zal worden uitgevoerd in Verona (Prof. Franco Tagliaro, Afdeling Forensische Geneeskunde). Wijze van uitdrukking van resultaten: concentraties van actieve ingrediënt en eventuele metabolieten in de keratinematrix worden uitgedrukt in ng of fracties van ng/mg.

Berekening van de steekproefomvang: De voorgestelde studie is gericht op het definiëren van de haalbaarheid en de noodzakelijke steekproefomvang - en definieert zo de doelstellingen van een interventiestudie die gericht is op het bereiken van een hoge mate van therapietrouw en bijgevolg op het beïnvloeden van klinische gebeurtenissen in de actief gevolgde populatie vergeleken met de historische gegevens en de referentiepopulatie. Aangezien dit een pilotstudie is, is er geen a priori berekening van de steekproefomvang uitgevoerd, maar er wordt verwacht dat er binnen 6 maanden na inschrijving ongeveer 200 proefpersonen zullen worden ingeschreven.

Studieduur: Inschrijving van de patiënt Duur: 6 maanden Patiëntbetrokkenheid: 3 maanden Totale duur van de studie: 12 maanden Gegevensanalyse: Gegevens worden anoniem verzameld met behulp van een progressieve code die ook de verschillende centra kan identificeren. Continue variabelen worden samengevat door gemiddelde en standaarddeviatie indien normaal verdeeld, en door mediaan en interkwartielbereik indien asymmetrisch verdeeld, terwijl voor categorische variabelen absolute of relatieve frequenties worden gebruikt. De significantie van verschillen wordt bepaald door Student's t-toets (of de Mann-Whitney-toets voor niet-parametrische analyses) voor kwantitatieve variabelen en door Fisher's exact-toets of χ2-toets voor categorische variabelen (α=0,05, tweezijdig). Multivariabele logistische regressiemodellen voor dichotome uitkomsten (adherentie=nee/ja) en meerdere lineaire regressiemodellen voor continue uitkomsten (concentraties van/geneesmiddelen in het haar) zullen worden gebruikt om de verschillende factoren te bestuderen die samenhangen met correct of niet-therapietrouw.

Multivariabele analyses zullen gericht zijn op het beoordelen van elke correlatie tussen therapietrouw en klinische/demografische variabelen op een verklarende manier. Vervolgens kan worden beoordeeld in welke klassen geneesmiddelen een hogere/lagere therapietrouw is.