Studie av overholdelse av antihypertensive legemidler og statiner ved håranalyse (INNOVA)

Problemet med overholdelse av langtidsterapi har vært kjent i årevis og forekommer stort sett i alle land, men med større alvorlighetsgrad i utviklingsland. Det er en positiv sammenheng mellom dårlig tilslutning og dødelighet, som demonstrert av Simpson et al. med sin analyse av data fra 46 847 pasienter: risikoen for dødelighet er halvert for pasienter som tar medisinene sine på riktig måte sammenlignet med ikke-adherente pasienter (Simpson, 2016). Det er rimelig å anta at manglende etterlevelse av medisiner vil øke etter hvert som forventet levealder øker, noe som resulterer i flere kroniske tilstander som skal behandles.

Hovedområdene der overvåking av etterlevelse av terapi kan spille en avgjørende rolle, ifølge det nevnte dokumentet fra Verdens helseorganisasjon (WHO) inkluderer primært hjerte- og karsykdommer. Dataene om bruk av legemidler i den italienske befolkningen viser dramatisk lav overholdelse av den foreskrevne behandlingen , med data om utholdenhet i behandling etter ett år på 53 % for antihypertensiva og 47 % for lipidsenkende legemidler (OSMED). Det er et presserende behov for å fremme kognitive undersøkelser av årsakene til at behandlingen avbrytes, og å ha passende verktøy for å vurdere den reelle etterlevelsen av terapi hos den enkelte pasient.

Disse to målene kan forfølges gjennom longitudinelle studier: retrospektive studier knyttet til pasienter som det er datainnsamling for og prospektive studier der forholdet mellom behandlingsplanen, kliniske karakteristikker hos pasienter og medisinsk intervensjon kan bli gjenstand for eksperimentell verifikasjon. For disse studiene er det nødvendig å bruke analyseverktøy som er egnet for å evaluere, over tid, den reelle eksponeringen av pasienter for legemidlene som er foreskrevet. Analysen av legemidler (og deres metabolitter) i keratinisert vev, som hår, ser ut til å møte mange behov for retrospektiv analytisk undersøkelse. Den kjente og relativt konstante hastigheten på hårvekst, tatt i betraktning at fremmedlegemer som er inkorporert på rotnivå forblir praktisk talt umodifisert i lang tid, gjør det mulig å kronologisk plassere inntaket av stoffer i forhold til deres fordeling langs hårskaftet (se: Retningslinjer for testing Drugs under International Control in Hair Sweat and Oral Fluid, UNODC, Wien, 2014). Denne undersøkelsen er en prospektiv åpen studie der 200 pasienter som følges for hypertensjon ved sentrene til den italienske foreningen for hypertensjon (SIIA), villige til å delta, vil bli evaluert på grunnlag av deres kliniske egenskaper, tilstedeværelsen av komorbiditeter og deres terapeutiske skjema. vil bli utsatt for hårprøvetaking for analyse av medisiner av interesse og deres mulige metabolitter i denne matrisen. Bruken av de foreskrevne legemidlene vil bli registrert sammen med relevante kliniske parametere og foreløpig evaluert ved bruk av et spørreskjema. Ved det første besøket vil pasienter som har blitt foreskrevet kontinuerlig i løpet av de 3 månedene før studien, de samme aktive ingrediensene bli invitert til å delta i studien, som involverer en hårprøve (ca. 100 mg kuttet fra huden, anbefalt lengde 3 cm) . De vil da få foreskrevet de samme legemidlene etter samme skjema dersom blodtrykksverdiene er innenfor anbefalte grenser. Når mer enn ett antihypertensiva er til stede i det terapeutiske opplegget, vil de bli foreskrevet som en enkelt pille, som anbefalt (Hypertensjonsretningslinjer 2018, Primær forebygging 2021). For pasienter med ukontrollert blodtrykk vil det terapeutiske opplegget bli modifisert med inkludering av andre legemidler og bruk av piller med legemiddelkombinasjoner når det er mulig. Pasienter behandlet med statiner vil fortsette behandlingen i henhold til klinisk indikasjon ved å bruke, når det er mulig, piller som inneholder assosiasjoner til antihypertensiva. Den samme prosedyren vil gjelde i tilfelle et statin er inkludert i behandlingen for klinisk indikasjon. Pasientene vil få utdelt to spørreskjemaer: BMQ (Brief Medication Questionnaire); MUAH (Maastricht Utrecht Adherence in Hypertension spørreskjema); MMAS (Morisky Medication Adherence Scale). Dette vil tillate en sammenligning av dataene hentet fra spørreskjemaene med analytiske data fra håranalysen. Pasientene vil bli undersøkt og testet på nytt 3-4 måneder etter det første besøket. Bruken av foreskrevne medisiner vil bli registrert sammen med kliniske parametere av interesse og foreløpig evaluert ved bruk av spørreskjemaer.

Ved hvert av de to besøkene vil den undersøkende legen måle blodtrykket (gjennomsnitt av 3 målinger) ved det første og andre besøket, ved å bruke en halvautomatisk enhet i henhold til European Society of Hypertension-retningslinjene (ESH-ESC-retningslinjer 2018): i sittestillingen (målt ved begge armer ved første besøk) og ortostatisk stilling (3 målinger etter 1 og 3 minutter) og hjertefrekvens. Ambulant blodtrykksmåling (24-timers) vil bli utført innen et kort tidsintervall fra det første besøket og det andre besøket.Totalt kolesterol, LDL- og HDL-kolesterol, triglyseridemi, glykemi, urikemi, kreatinin, natrium, kalium og komplette blodceller telling, nylig utført av pasienten i henhold til kliniske indikasjoner, vil også bli registrert.

Den undersøkende legen vil kunne innhente informasjon om pasienten, gjennom informasjon som rekvireres direkte fra fastlegen i henhold til klinisk praksis.

Databehandling og prosedyrer for å sikre datakonfidensialitet: Pasientdata vil forbli beskyttet i samsvar med EUs databeskyttelsesforskrifter (EU General Data Protection Regulation 679/2016).

De innsamlede dataene vil bli anonymisert ved å tildele en identifikasjonskode for hver pasient som skal rapporteres i datainnsamlingsskjemaet. Tildelingen av koden og lenken til pasientens navn vil være på et elektronisk kort hvis tilgang kun er begrenset til etterforskere på stedet med beskyttet tilgang. For å minimere risikoen for uautorisert tilgang, vil maskinvaren som pasientdata vil bli registrert i, plasseres i et begrenset tilgangsområde som kun er tilgjengelig for autorisert personell som trenger å hente informasjon for profesjonelle formål. Den elektroniske databasen vil være beskyttet ved bruk av brukernavn og passord som vil bli endret med jevne mellomrom.

Prøvene vil bli lagret i 15 år ved Institutt for rettsmedisin ved Universitetet i Verona.

Dataene som innhentes vil eies av etterforskerne og medeksperimenterne (inkludert rekrutteringssentre).

Analysemetoder: Hårekstraksjon og ultrahøy ytelse væskekromatografi (UHPLC) - trippel quadrupol massespektrometri (QQQ/MS) analyse vil bli utført i Verona (Prof. Franco Tagliaro, Institutt for rettsmedisin). Uttrykksmåte for resultater: konsentrasjoner av aktiv ingrediens og eventuelle metabolitter i keratinmatrisen uttrykkes i ng eller fraksjoner av ng/mg.

Beregning av prøvestørrelse: Den foreslåtte studien tar sikte på å definere gjennomførbarheten og den nødvendige prøvestørrelsen - og definerer dermed målene for en intervensjonsstudie som tar sikte på å oppnå høy grad av etterlevelse av medikamentell behandling og følgelig ha innvirkning på kliniske hendelser i befolkningen fulgte aktivt sammenlignet med de historiske dataene og referansepopulasjonen. Siden dette er en pilotstudie har det ikke blitt utført en a priori-beregning av utvalgsstørrelse, men det forventes å registrere ca 200 forsøkspersoner i løpet av 6 måneders påmelding.

Studievarighet: Pasientregistrering Varighet: 6 måneder Pasientinvolvering: 3 måneder Total studievarighet: 12 måneder Dataanalyse: Data vil bli samlet inn anonymt ved hjelp av en progressiv kode som også kan identifisere de forskjellige sentrene. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert gjennom gjennomsnitt og standardavvik hvis normalfordelt, og gjennom median og interkvartilområde hvis asymmetrisk fordelt, mens for kategoriske variabler vil absolutte eller relative frekvenser brukes. Betydningen av forskjeller vil bli vurdert ved Students t-test (eller Mann-Whitney-testen for ikke-parametriske analyser) for kvantitative variabler og ved Fishers eksakte test eller χ2-test for kategoriske variabler (α=0,05, to-hale). Multivariable logistiske regresjonsmodeller for dikotome utfall (adherens=nei/ja) og multiple lineære regresjonsmodeller for kontinuerlige utfall (konsentrasjoner av/legemidler i håret) vil bli brukt for å studere de ulike faktorene knyttet til korrekt eller ikke-overholdelse av terapi.

Multivariable analyser vil ta sikte på å vurdere enhver sammenheng mellom adherens og kliniske/demografiske variabler på en ekspositorisk måte. Deretter vil det være mulig å vurdere i hvilke klasser av legemidler det er høyere/lavere adherens.