Studio dell'aderenza ai farmaci antipertensivi e alle statine mediante analisi dei capelli (INNOVA)

Il problema dell'aderenza alle terapie a lungo termine è noto da anni e si presenta sostanzialmente in tutti i Paesi, anche se con maggiore gravità nei Paesi in via di sviluppo. Esiste una correlazione positiva tra scarsa aderenza e mortalità, come dimostrato da Simpson et al. con la loro analisi dei dati di 46.847 pazienti: il rischio di mortalità è dimezzato per i pazienti che assumono i loro farmaci in modo appropriato rispetto ai pazienti non aderenti (Simpson, 2016). È ragionevole presumere che la non aderenza ai farmaci aumenterà con l'aumentare dell'aspettativa di vita, determinando condizioni più croniche da trattare.

Tra i principali ambiti in cui il monitoraggio dell'aderenza alla terapia può svolgere un ruolo cruciale, secondo il citato documento dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ci sono in primo luogo le malattie cardiovascolari. I dati sull'uso dei farmaci nella popolazione italiana mostrano un'aderenza drammaticamente bassa alla terapia prescritta , con dati di persistenza in terapia ad un anno del 53% per i farmaci antiipertensivi e del 47% per i farmaci ipolipemizzanti (OSMED). È urgente promuovere indagini conoscitive sulle cause dell'abbandono della terapia e disporre di strumenti adeguati per valutare la reale aderenza alla terapia nel singolo paziente.

Questi due obiettivi possono essere perseguiti attraverso studi longitudinali: studi retrospettivi relativi a pazienti per i quali esiste una raccolta dati e studi prospettici in cui la relazione tra schema di trattamento, caratteristiche cliniche dei pazienti e intervento medico può essere sottoposta a verifica sperimentale. Per questi studi è necessario utilizzare strumenti di analisi idonei a valutare, nel tempo, la reale esposizione dei pazienti ai farmaci prescritti. L'analisi dei farmaci (e dei loro metaboliti) nei tessuti cheratinizzati, come i capelli, sembra soddisfare molte esigenze di indagini analitiche retrospettive. La nota e relativamente costante velocità di crescita dei capelli, considerando che gli xenobiotici incorporati a livello della radice rimangono pressoché inalterati per lungo tempo, consente di collocare cronologicamente l'assunzione delle sostanze in relazione alla loro distribuzione lungo il fusto del capello (vedi: Linee guida per la sperimentazione Drugs under International Control in Hair Sweat and Oral Fluid, UNODC, Vienna, 2014). La presente indagine è uno studio prospettico aperto in cui 200 pazienti seguiti per ipertensione presso i centri della Società Italiana di Ipertensione (SIIA) disposti a prenderne parte saranno valutati sulla base delle loro caratteristiche cliniche, della presenza di comorbidità e del loro schema terapeutico saranno sottoposti a prelievo di capelli per l'analisi dei farmaci di interesse e dei loro possibili metaboliti in questa matrice. L'uso dei farmaci prescritti sarà registrato con i relativi parametri clinici e valutato preliminarmente mediante l'applicazione di un questionario. Alla prima visita, i pazienti a cui sono stati prescritti continuativamente nei 3 mesi precedenti lo studio gli stessi principi attivi saranno invitati a partecipare allo studio, che prevede un campione di capelli (circa 100 mg tagliati dalla pelle, lunghezza consigliata 3 cm) . Verranno poi prescritti gli stessi farmaci secondo lo stesso schema se i valori pressori rientrano nei limiti consigliati. Quando nello schema terapeutico sono presenti più farmaci antipertensivi, questi verranno prescritti in un'unica pillola, come raccomandato (Hypertension Guidelines 2018, Primary Prevention 2021). Per i pazienti con pressione arteriosa non controllata, lo schema terapeutico sarà modificato con l'inserimento di altri farmaci e l'utilizzo di pillole con combinazioni di farmaci quando possibile. I pazienti in trattamento con statine continueranno il trattamento secondo indicazione clinica utilizzando, quando possibile, pillole contenenti associazioni con farmaci antiipertensivi. La stessa procedura si applicherà nel caso in cui una statina sia inclusa nella terapia per indicazione clinica. Ai pazienti verranno somministrati due questionari: BMQ (Brief Medication Questionnaire); MUAH (Maastricht Utrecht Adherence in Hypertension questionario); MMAS (scala di aderenza ai farmaci Morisky). Ciò consentirà un confronto dei dati ottenuti dai questionari con i dati analitici dell'analisi dei capelli. I pazienti saranno esaminati e riesaminati 3-4 mesi dopo la prima visita. L'uso dei farmaci prescritti sarà registrato insieme ai parametri clinici di interesse e valutato preliminarmente mediante l'applicazione di questionari.

In ciascuna delle due visite, il medico sperimentatore misurerà la pressione sanguigna (media di 3 misurazioni) alla prima e alla seconda visita, utilizzando un dispositivo semiautomatico secondo le linee guida della Società Europea di Ipertensione (Linee guida ESH-ESC 2018): in la posizione seduta (misurata ad entrambe le braccia alla prima visita) e la posizione ortostatica (3 misurazioni dopo 1 e 3 minuti) e la frequenza cardiaca. Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (24 ore) verrà eseguito entro un breve intervallo di tempo dalla prima visita e dalla seconda visita. Colesterolo totale, colesterolo LDL e HDL, trigliceridemia, glicemia, uricemia, creatinina, sodio, potassio e cellule del sangue complete verrà registrato anche il conteggio, recentemente eseguito dal paziente secondo indicazioni cliniche.

Il medico sperimentatore potrà acquisire informazioni sul paziente, attraverso informazioni richieste direttamente al medico di famiglia come da prassi clinica.

Gestione dei dati e procedure per garantire la riservatezza dei dati: i dati dei pazienti rimarranno protetti in conformità con le normative sulla protezione dei dati dell'Unione Europea (regolamento generale sulla protezione dei dati dell'UE 679/2016).

I dati raccolti verranno anonimizzati mediante l'assegnazione di un codice identificativo per ogni paziente che verrà riportato nel modulo di raccolta dati. L'attribuzione del codice e il link al nominativo del paziente avverrà in una scheda elettronica il cui accesso è riservato ai soli investigatori presso il sito ad accesso protetto. Per ridurre al minimo il rischio di accesso non autorizzato, l'hardware in cui verranno registrati i dati del paziente sarà collocato in un'area ad accesso limitato accessibile solo al personale autorizzato che ha bisogno di recuperare informazioni per scopi professionali. La banca dati elettronica sarà protetta mediante l'utilizzo di username e password che verranno cambiati periodicamente.

I campioni saranno conservati per 15 anni presso l'Istituto di Medicina Legale dell'Università di Verona.

I dati ottenuti saranno di proprietà degli investigatori e dei co-sperimentatori (compresi i centri di reclutamento).

Metodi analitici: Estrazione dei capelli e cromatografia liquida ad altissima prestazione (UHPLC)- analisi di spettrometria di massa a triplo quadrupolo (QQQ/MS) saranno eseguite a Verona (Prof. Franco Tagliaro, Dipartimento di Medicina Legale). Modalità di espressione dei risultati: le concentrazioni di principio attivo e di eventuali metaboliti nella matrice cheratinica sono espresse in ng o frazioni di ng/mg.

Calcolo della dimensione del campione: Lo studio proposto è volto a definire la fattibilità e la necessaria dimensione del campione - definendo così gli obiettivi di uno studio di intervento finalizzato al raggiungimento di un elevato grado di aderenza alla terapia farmacologica e, di conseguenza, ad avere un impatto sugli eventi clinici in la popolazione attivamente seguita rispetto ai dati storici e alla popolazione di riferimento. Trattandosi di uno studio pilota non è stato effettuato un calcolo a priori della dimensione del campione, ma si prevede di arruolare circa 200 soggetti in 6 mesi di arruolamento.

Durata dello studio: Durata dell'arruolamento del paziente: 6 mesi Coinvolgimento del paziente: 3 mesi Durata totale dello studio: 12 mesi Analisi dei dati: I dati saranno raccolti in forma anonima utilizzando un codice progressivo in grado di identificare anche i diversi centri. Le variabili continue saranno riassunte tramite media e deviazione standard se distribuite normalmente, e tramite mediana e range interquartile se distribuite asimmetricamente, mentre per le variabili categoriali verranno utilizzate frequenze assolute o relative. La significatività delle differenze sarà valutata mediante test t di Student (o test di Mann-Whitney per analisi non parametriche) per variabili quantitative e test esatto di Fisher o test χ2 per variabili categoriali (α=0.05, a due code). Saranno utilizzati modelli di regressione logistica multivariata per esiti dicotomici (aderenza=no/sì) e modelli di regressione lineare multipla per esiti continui (concentrazioni di/farmaci nei capelli) per studiare i diversi fattori associati alla corretta o non aderenza alla terapia.

Le analisi multivariabili mireranno a valutare in modo espositivo eventuali correlazioni tra aderenza e variabili clinico/demografiche. Successivamente sarà possibile valutare in quali classi di farmaci vi è una maggiore/minore aderenza.