Badanie przylegania do leków przeciwnadciśnieniowych i statyn za pomocą analizy włosów (INNOVA)

Problem przestrzegania zaleceń dotyczących terapii długoterminowych jest znany od lat i występuje zasadniczo we wszystkich krajach, choć z większym nasileniem w krajach rozwijających się. Istnieje pozytywna korelacja między słabym przestrzeganiem zaleceń a śmiertelnością, co wykazali Simpson i in. z ich analizą danych od 46 847 pacjentów: ryzyko zgonu jest o połowę mniejsze w przypadku pacjentów, którzy odpowiednio przyjmują leki w porównaniu z pacjentami niestosującymi się do zaleceń (Simpson, 2016). Rozsądne jest założenie, że nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich będzie się zwiększać wraz ze wzrostem oczekiwanej długości życia, co skutkuje większą liczbą chorób przewlekłych wymagających leczenia.

Główne obszary, w których monitorowanie przestrzegania zaleceń terapeutycznych może odgrywać kluczową rolę, zgodnie ze wspomnianym dokumentem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), to przede wszystkim choroby układu krążenia. , z danymi dotyczącymi wytrwałości w terapii po roku wynoszącej 53% dla leków przeciwnadciśnieniowych i 47% dla leków obniżających poziom lipidów (OSMED). Istnieje pilna potrzeba promowania badań poznawczych nad przyczynami zaniechania terapii oraz posiadania odpowiednich narzędzi do oceny rzeczywistego przestrzegania terapii przez indywidualnego pacjenta.

Te dwa cele mogą być realizowane poprzez badania longitudinalne: badania retrospektywne dotyczące pacjentów, dla których zbierane są dane oraz badania prospektywne, w których związek między schematem leczenia, charakterystyką kliniczną pacjentów i interwencją medyczną może zostać poddany weryfikacji eksperymentalnej. W przypadku tych badań konieczne jest zastosowanie narzędzi analitycznych odpowiednich do oceny w czasie rzeczywistego narażenia pacjentów na przepisane leki. Wydaje się, że analiza farmaceutyków (i ich metabolitów) w tkankach zrogowaciałych, takich jak włosy, spełnia wiele potrzeb retrospektywnych badań analitycznych. Znane i względnie stałe tempo wzrostu włosa, zważywszy, że ksenobiotyki wbudowywane na poziomie cebulki pozostają praktycznie niezmienione przez długi czas, pozwala na chronologiczne ułożenie przyjmowania substancji w stosunku do ich rozmieszczenia wzdłuż łodygi włosa (patrz: Wytyczne do badań Narkotyki pod międzynarodową kontrolą w pocie włosów i wydzielinie ustnej, UNODC, Wiedeń, 2014). Niniejsze badanie jest prospektywnym badaniem otwartym, w którym 200 pacjentów obserwowanych z powodu nadciśnienia tętniczego w ośrodkach Włoskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (SIIA) chętnych do wzięcia udziału zostanie ocenionych na podstawie ich charakterystyki klinicznej, obecności chorób współistniejących i schematu leczenia zostaną poddane pobraniu próbek włosów w celu analizy leków będących przedmiotem zainteresowania i ich możliwych metabolitów w tej matrycy. Stosowanie przepisanych leków będzie rejestrowane wraz z odpowiednimi parametrami klinicznymi i wstępnie oceniane za pomocą kwestionariusza. Na pierwszej wizycie pacjenci, którym przepisano nieprzerwanie w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie te same składniki aktywne, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu obejmującym próbkę włosów (ok. 100 mg wyciętych ze skóry, zalecana długość 3 cm) . Następnie zostaną im przepisane te same leki według tego samego schematu, jeśli wartości ciśnienia krwi mieszczą się w zalecanych granicach. Gdy w schemacie terapeutycznym występuje więcej niż jeden lek hipotensyjny, będą one przepisywane jako pojedyncza tabletka, zgodnie z zaleceniami (Hypertension Guidelines 2018, Primary Prevention 2021). W przypadku pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem tętniczym schemat terapeutyczny zostanie zmodyfikowany poprzez włączenie innych leków oraz stosowanie, w miarę możliwości, tabletek z połączeniami leków. Pacjenci leczeni statynami będą kontynuować leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, stosując w miarę możliwości tabletki zawierające skojarzenia z lekami hipotensyjnymi. Ta sama procedura będzie miała zastosowanie w przypadku włączenia statyny do terapii ze wskazań klinicznych. Pacjenci otrzymają dwa kwestionariusze: BMQ (Krótki Kwestionariusz Leków); MUAH (kwestionariusz Maastricht Utrecht Adherence in Hypertension); MMAS (Skala Przestrzegania Leków Morisky'ego). Pozwoli to na porównanie danych uzyskanych z kwestionariuszy z danymi analitycznymi z analizy włosów. Pacjenci zostaną zbadani i ponownie przebadani po 3-4 miesiącach od pierwszej wizyty. Stosowanie przepisanych leków będzie rejestrowane wraz z interesującymi parametrami klinicznymi i wstępnie oceniane za pomocą kwestionariuszy.

Na każdej z dwóch wizyt lekarz prowadzący będzie mierzyć ciśnienie krwi (średnio z 3 pomiarów) podczas pierwszej i drugiej wizyty za pomocą półautomatycznego urządzenia zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (wytyczne ESH-ESC 2018): w pozycja siedząca (mierzona na obu ramionach podczas pierwszej wizyty) i pozycja ortostatyczna (3 pomiary po 1 i 3 minutach) oraz tętno. Ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (całodobowe) będzie wykonywane w krótkich odstępach czasowych od pierwszej i drugiej wizyty. Cholesterol całkowity, cholesterol LDL i HDL, trójglicerydemia, glikemia, mocznica, kreatynina, sód, potas, krwinki pełne Rejestrowane będzie również liczenie ostatnio wykonane przez pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Lekarz prowadzący badanie będzie mógł uzyskać informacje o pacjencie, korzystając z informacji wymaganych bezpośrednio od lekarza rodzinnego, zgodnie z praktyką kliniczną.

Zarządzanie danymi i procedury zapewniające poufność danych: Dane pacjentów będą nadal chronione zgodnie z przepisami Unii Europejskiej dotyczącymi ochrony danych (ogólne rozporządzenie UE o ochronie danych 679/2016).

Zebrane dane zostaną zanonimizowane poprzez przypisanie każdemu pacjentowi kodu identyfikacyjnego, który zostanie zgłoszony w formularzu zbierania danych. Przypisanie kodu i linku do nazwiska pacjenta będzie znajdować się na karcie elektronicznej, do której dostęp mają tylko badacze w ośrodku z chronionym dostępem. Aby zminimalizować ryzyko nieautoryzowanego dostępu, sprzęt, na którym będą zapisywane dane pacjenta, zostanie umieszczony w obszarze o ograniczonym dostępie, dostępnym tylko dla upoważnionego personelu, który musi odzyskać informacje do celów zawodowych. Elektroniczna baza danych będzie chroniona za pomocą nazwy użytkownika i hasła, które będą okresowo zmieniane.

Próbki będą przechowywane przez 15 lat w Instytucie Medycyny Sądowej Uniwersytetu w Weronie.

Uzyskane dane będą własnością badaczy i współeksperymentatorów (w tym ośrodków rekrutacyjnych).

Metody analityczne: Ekstrakcja włosów i ultrawysokosprawna chromatografia cieczowa (UHPLC)- potrójna kwadrupolowa spektrometria mas (QQQ/MS) zostaną przeprowadzone w Weronie (prof. Franco Tagliaro, Zakład Medycyny Sądowej). Sposób wyrażania wyników: stężenie składnika aktywnego i ewentualnych metabolitów w macierzy keratynowej wyraża się w ng lub ułamkach ng/mg.

Obliczenie wielkości próby: Proponowane badanie ma na celu określenie wykonalności i niezbędnej liczebności próby – tym samym zdefiniowanie celów badania interwencyjnego mającego na celu osiągnięcie wysokiego stopnia przestrzegania zaleceń terapeutycznych, a w konsekwencji wywarcie wpływu na zdarzenia kliniczne w populacja aktywnie obserwowana w porównaniu z danymi historycznymi i populacją referencyjną. Ponieważ jest to badanie pilotażowe, nie przeprowadzono obliczeń a priori wielkości próby, ale oczekuje się, że w ciągu 6 miesięcy rejestracji zostanie włączonych około 200 osób.

Czas trwania badania: Rejestracja pacjentów Czas trwania: 6 miesięcy Zaangażowanie pacjentów: 3 miesiące Całkowity czas trwania badania: 12 miesięcy Analiza danych: Dane będą zbierane anonimowo przy użyciu progresywnego kodu, który może również identyfikować różne ośrodki. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą średniej i odchylenia standardowego w przypadku rozkładu normalnego oraz mediany i rozstępu międzykwartylowego w przypadku rozkładu asymetrycznego, podczas gdy w przypadku zmiennych kategorialnych zostaną użyte bezwzględne lub względne częstotliwości. Istotność różnic zostanie oceniona testem t Studenta (lub testem Manna-Whitneya dla analiz nieparametrycznych) dla zmiennych ilościowych oraz testem dokładnym Fishera lub testem χ2 dla zmiennych kategorycznych (α=0,05, dwustronny). Wielowymiarowe modele regresji logistycznej dla wyników dychotomicznych (przestrzeganie zaleceń = nie/tak) oraz modele wielokrotnej regresji liniowej dla wyników ciągłych (stężenia leków/leków we włosach) zostaną wykorzystane do zbadania różnych czynników związanych z prawidłową lub nieprzestrzeganiem zaleceń terapeutycznych.

Analizy wielu zmiennych będą miały na celu ocenę wszelkich korelacji między przestrzeganiem zaleceń a zmiennymi klinicznymi/demograficznymi w sposób eksponujący. W dalszej kolejności będzie można ocenić, w których klasach leków obserwuje się wyższą/niższą przyczepność.