Studie zur Einhaltung von Antihypertensiva und Statinen durch Haaranalyse (INNOVA)

Das Problem der Adhärenz bei Langzeittherapien ist seit Jahren bekannt und tritt im Wesentlichen in allen Ländern auf, wenn auch mit größerer Schwere in Entwicklungsländern. Es besteht eine positive Korrelation zwischen schlechter Adhärenz und Mortalität, wie Simpson et al. mit ihrer Analyse von Daten von 46.847 Patienten: Das Mortalitätsrisiko halbiert sich bei Patienten, die ihre Medikamente angemessen einnehmen, im Vergleich zu nicht-adhärenten Patienten (Simpson, 2016). Es ist davon auszugehen, dass die Nichteinhaltung von Medikamenten mit zunehmender Lebenserwartung zunehmen wird, was zu mehr chronischen Erkrankungen führt, die behandelt werden müssen.

Zu den Hauptbereichen, in denen die Überwachung der Therapietreue eine entscheidende Rolle spielen kann, gehören laut dem oben erwähnten Dokument der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Daten zur Verwendung von Medikamenten in der italienischen Bevölkerung zeigen eine dramatisch niedrige Therapietreue , mit Daten zur Therapiepersistenz nach einem Jahr von 53 % für Antihypertensiva und 47 % für Lipidsenker (OSMED). Es besteht ein dringender Bedarf, kognitive Untersuchungen zu den Ursachen des Therapieabbruchs zu fördern und geeignete Instrumente zur Verfügung zu haben, um die tatsächliche Therapietreue beim einzelnen Patienten zu beurteilen.

Diese beiden Ziele können durch Längsschnittstudien verfolgt werden: retrospektive Studien mit Bezug auf Patienten, für die Datenerhebungen vorliegen, und prospektive Studien, in denen der Zusammenhang zwischen Behandlungsplan, klinischen Merkmalen der Patienten und medizinischer Intervention einer experimentellen Überprüfung unterzogen werden kann. Für diese Studien müssen Analyseinstrumente verwendet werden, die geeignet sind, die tatsächliche Exposition der Patienten gegenüber den verschriebenen Arzneimitteln im Laufe der Zeit zu bewerten. Die Analyse von Pharmazeutika (und ihren Metaboliten) in keratinisierten Geweben, wie Haaren, scheint viele Anforderungen für retrospektive analytische Untersuchungen zu erfüllen. Die bekannte und relativ konstante Geschwindigkeit des Haarwachstums, wenn man bedenkt, dass die auf der Wurzelebene eingelagerten Fremdstoffe über lange Zeit praktisch unverändert bleiben, erlaubt es, die Aufnahme von Substanzen zeitlich in Relation zu ihrer Verteilung entlang des Haarschafts zu setzen (siehe: Richtlinien für die Prüfung Drugs under International Control in Hair Sweat and Oral Fluid, UNODC, Wien, 2014). Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um eine prospektive offene Studie, an der 200 Patienten, die wegen Bluthochdruck in den Zentren der Italienischen Gesellschaft für Bluthochdruck (SIIA) untersucht wurden und zur Teilnahme bereit waren, auf der Grundlage ihrer klinischen Merkmale, des Vorhandenseins von Komorbiditäten und ihres Therapieschemas bewertet werden werden Haarproben für die Analyse von interessierenden Arzneimitteln und ihrer möglichen Metaboliten in dieser Matrix unterzogen. Die Einnahme der verschriebenen Medikamente wird mit den relevanten klinischen Parametern erfasst und anhand eines Fragebogens vorläufig ausgewertet. Patienten, denen in den 3 Monaten vor der Studie kontinuierlich die gleichen Wirkstoffe verschrieben wurden, werden bei der ersten Visite zur Teilnahme an der Studie eingeladen, bei der es um eine Haarprobe geht (ca. 100 mg aus der Haut geschnitten, empfohlene Länge 3 cm) . Ihnen werden dann dieselben Medikamente nach demselben Schema verschrieben, wenn die Blutdruckwerte innerhalb der empfohlenen Grenzen liegen. Wenn mehr als ein blutdrucksenkendes Medikament im Therapieschema enthalten ist, werden sie wie empfohlen als einzelne Tablette verschrieben (Hypertension Guidelines 2018, Primary Prevention 2021). Bei Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck wird das Therapieschema durch die Aufnahme anderer Medikamente und die Verwendung von Pillen mit Medikamentenkombinationen, wenn möglich, modifiziert. Patienten, die mit Statinen behandelt werden, werden die Behandlung gemäß der klinischen Indikation fortsetzen, wobei sie, wenn möglich, Pillen verwenden, die Kombinationen mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln enthalten. Das gleiche Verfahren gilt, wenn ein Statin in die Therapie aus klinischer Indikation aufgenommen wird. Die Patienten erhalten zwei Fragebögen: BMQ (Brief Medication Questionnaire); MUAH (Maastricht Utrecht Adherence in Hypertension Questionnaire); MMAS (Morisky Medication Adherence Scale). Dies ermöglicht einen Vergleich der aus den Fragebögen gewonnenen Daten mit den analytischen Daten aus der Haaranalyse. Die Patienten werden 3-4 Monate nach dem ersten Besuch untersucht und erneut getestet. Die Einnahme der verschriebenen Medikamente wird zusammen mit interessierenden klinischen Parametern erfasst und anhand von Fragebögen vorläufig evaluiert.

Bei jedem der beiden Besuche misst der untersuchende Arzt den Blutdruck (durchschnittlich 3 Messungen) beim ersten und zweiten Besuch mit einem halbautomatischen Gerät gemäß den Richtlinien der European Society of Hypertension (ESH-ESC-Richtlinien 2018): in die Sitzposition (gemessen an beiden Armen beim ersten Besuch) und orthostatische Position (3 Messungen nach 1 und 3 Minuten) und die Herzfrequenz. Eine ambulante Blutdrucküberwachung (24 Stunden) wird innerhalb eines kurzen Zeitintervalls zwischen dem ersten Besuch und dem zweiten Besuch durchgeführt. Gesamtcholesterin, LDL- und HDL-Cholesterin, Triglyzeridämie, Glykämie, Urikämie, Kreatinin, Natrium, Kalium und vollständige Blutkörperchen Zählungen, die kürzlich vom Patienten gemäß den klinischen Indikationen durchgeführt wurden, werden ebenfalls aufgezeichnet.

Der untersuchende Arzt kann Informationen über den Patienten erhalten, indem er gemäß der klinischen Praxis direkt vom Hausarzt angefordert wird.

Datenverwaltung und Verfahren zur Gewährleistung der Vertraulichkeit der Daten: Die Patientendaten bleiben in Übereinstimmung mit den Datenschutzbestimmungen der Europäischen Union (EU-Datenschutz-Grundverordnung 679/2016) geschützt.

Die gesammelten Daten werden anonymisiert, indem jedem Patienten ein Identifikationscode zugewiesen wird, der im Datenerfassungsformular gemeldet wird. Die Zuweisung des Codes und der Link zum Namen des Patienten erfolgt in einer elektronischen Karte, deren Zugriff nur auf Prüfer am Standort mit geschütztem Zugriff beschränkt ist. Um das Risiko eines unbefugten Zugriffs zu minimieren, wird die Hardware, in der Patientendaten gespeichert werden, in einem Bereich mit eingeschränktem Zugriff platziert, der nur autorisiertem Personal zugänglich ist, das Informationen für berufliche Zwecke abrufen muss. Die elektronische Datenbank wird durch die Verwendung eines Benutzernamens und eines Passworts geschützt, die regelmäßig geändert werden.

Die Proben werden 15 Jahre lang am Institut für Gerichtsmedizin der Universität Verona aufbewahrt.

Die erhaltenen Daten sind Eigentum der Ermittler und Mitexperimentatoren (einschließlich Rekrutierungszentren).

Analytische Methoden: Haarextraktion und Ultrahochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (UHPLC)-Triple-Quadrupol-Massenspektrometrie (QQQ/MS)-Analyse werden in Verona durchgeführt (Prof. Franco Tagliaro, Abteilung für Gerichtsmedizin). Darstellungsweise der Ergebnisse: Konzentrationen des Wirkstoffs und etwaiger Metaboliten in der Keratinmatrix werden in ng oder Bruchteilen von ng/mg angegeben.

Berechnung der Stichprobengröße: Die vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, die Machbarkeit und die erforderliche Stichprobengröße zu definieren - und damit die Ziele einer Interventionsstudie zu definieren, die darauf abzielt, eine hohe Adhärenz zur Arzneimitteltherapie zu erreichen und folglich Einfluss auf das klinische Geschehen zu nehmen in die aktiv verfolgte Population im Vergleich zu den historischen Daten und der Referenzpopulation. Da es sich um eine Pilotstudie handelt, wurde keine A-priori-Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt, es wird jedoch erwartet, dass etwa 200 Probanden in 6 Monaten nach der Registrierung aufgenommen werden.

Studiendauer: Dauer der Patientenaufnahme: 6 Monate Patientenbeteiligung: 3 Monate Gesamtdauer der Studie: 12 Monate Datenanalyse: Die Daten werden anonym unter Verwendung eines progressiven Codes gesammelt, der auch die verschiedenen Zentren identifizieren kann. Kontinuierliche Variablen werden bei Normalverteilung durch Mittelwert und Standardabweichung und bei asymmetrischer Verteilung durch Median und Interquartilbereich zusammengefasst, während für kategoriale Variablen absolute oder relative Häufigkeiten verwendet werden. Die Signifikanz von Unterschieden wird für quantitative Variablen durch den Student-t-Test (oder den Mann-Whitney-Test für nichtparametrische Analysen) und für kategoriale Variablen durch den exakten Test von Fisher oder den χ2-Test (α = 0,05, zweischwänzig). Multivariable logistische Regressionsmodelle für dichotome Ergebnisse (Adhärenz = nein/ja) und multiple lineare Regressionsmodelle für kontinuierliche Ergebnisse (Konzentrationen von/Medikamenten im Haar) werden verwendet, um die verschiedenen Faktoren zu untersuchen, die mit korrekter oder nicht eingehaltener Therapie verbunden sind.

Multivariable Analysen zielen darauf ab, alle Korrelationen zwischen Adhärenz und klinischen/demografischen Variablen auf erklärende Weise zu bewerten. Anschließend kann evaluiert werden, in welchen Medikamentenklassen eine höhere/niedrigere Adhärenz besteht.