Monoterapie VIC-1911 v kombinaci se sotorasibem pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic s mutantem KRAS G12C

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
2. Mít lokálně pokročilé nebo metastatické histologicky nebo cytologicky potvrzené NSCLC, mutovaný KRAS G12C
3. Přítomnost mutace KRAS G12C by měla být stanovena před vstupem do laboratoře kvalifikované CLIA. Testování lze provést na nádorové tkáni (archivní nebo čerstvé) nebo na ctDNA z krve.
4. Absolvoval alespoň 1 předchozí linii protinádorové léčby inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 s chemoterapií na bázi platiny nebo bez ní (pokud subjekt není způsobilý nebo odmítá chemoterapii nebo terapii PD-1/PD-L1 a má zdokumentovanou progresi na všechny předchozí terapie rakoviny

5. Fáze eskalace dávky:

   • Kohorta 1a: (monoterapie VIC-1911): lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC refrakterní nebo relabující při alespoň 1 předchozí léčbě rakoviny, jak je uvedeno výše, a relabující/refrakterní při léčbě inhibitorem KRAS G12C jako nejnovější léčba rakoviny před studií

   • Kohorta 1b: (VIC-1911 plus sotorasib): Lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC:

     • Refrakterní nebo relabující na alespoň 1 předchozí terapii rakoviny, jak je uvedeno výše, a relabující/refrakterní na terapii inhibitorem KRAS G12C jako poslední terapii rakoviny před studií, nebo
     • Refrakterní nebo relabující na alespoň 1 předchozí terapii rakoviny, jak je uvedeno výše, a naivní na terapii inhibitorem KRAS G12C

6. Fáze rozšíření 1b:

   • Kohorta 2a: (monoterapie VIC-1911): lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC refrakterní nebo relabující při alespoň 1 předchozí léčbě rakoviny, jak je uvedeno výše, a relabující/refrakterní při léčbě inhibitorem KRAS G12C jako nejnovější léčba rakoviny před studií
   • Kohorta 2b: (VIC-1911 plus sotorasib): Lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC refrakterní na nebo relabující při alespoň 1 předchozí léčbě rakoviny, jak je uvedeno výše, a relabující/refrakterní na terapii inhibitorem KRAS G12C jako poslední léčba rakoviny před studií
   • Kohorta 2c: (VIC-1911 plus sotorasib): lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC refrakterní na nebo relabující při alespoň 1 předchozí léčbě rakoviny, jak je uvedeno výše, a naivní k léčbě inhibitorem KRAS G12C
7. Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
8. Přerušili předchozí léčbu rakoviny, s výjimkou sotorasibu u jedinců, kteří dostávali kombinovanou léčbu VIC-1911 plus sotorasib, a pokud není v kritériích pro zařazení uvedeno jinak, všechny klinicky významné toxické účinky předchozí léčby rakoviny, chirurgického zákroku nebo radioterapie do třídy ≤ 1
9. Stav odpovídající výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

11. Subjekty s metastázami v mozku:

    11.1 Inhibitor KRAS G12C dosud neléčený: Jedinci s klinicky stabilními (tj. bez zvýšení potřeby kortikosteroidů) asymptomatickými mozkovými metastázami jsou povoleny bez předchozí lokální terapie, pokud jsou všechny léze ≤ 1 cm. U jakékoli léze > 1 cm nebo jakékoli léze, která je symptomatická, je nutná předchozí lokální terapie (např. stereotaktická radiochirurgie [SRS], stereotaktická radiační terapie těla [SBRT] nebo chirurgický zákrok). Subjekty musí být po lokální terapii klinicky stabilní a asymptomatické.

    11.2 Předléčení inhibitorem KRAS G12C: Jsou povoleni jedinci s klinicky stabilními (tj. bez zvýšení potřeby kortikosteroidů) asymptomatickými mozkovými metastázami po předchozí lokální terapii (např. SRS, SBRT nebo chirurgický zákrok).

12. Adekvátní hematologická bez pokračující transfuzní podpory:

    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 buněk/l
    • Krevní destičky ≥ 75 x 10^9 buněk/l

13. Přiměřená funkce ledvin a jater:

    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min x 1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultova vzorce
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou, nebo <3násobek ULN u subjektů s jaterními metastázami
    • ALT/AST ≤ 2 násobek ULN nebo < 3 násobek ULN u subjektů s jaterními metastázami
14. Negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studijní terapie u žen ve fertilním věku (WCBP). Sexuálně aktivní WCBP a muži musí souhlasit s použitím adekvátních metod k zabránění otěhotnění během studie a po dobu 28 dnů po dokončení studijní léčby.
15. Schopnost prokázat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Závažný srdeční stav během posledních 6 měsíců, jako je nekontrolovaná arytmie, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo srdeční onemocnění definované New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo třídy IV
2. QT interval korigovaný na frekvenci (QTc) > 480 ms na EKG získaném při screeningu metodou Fridericia pro výpočet QTc
3. Léky, které jsou inhibitory nebo induktory UDP-glukuronosyltransferáz (UGT), jsou ve fázi eskalace dávky zakázány
4. Anamnéza epiteliálních cyst rohovky nebo jiných očních příhod vedoucích k rozmazanému vidění nebo lékařsky relevantní abnormality zjištěné při screeningovém oftalmologickém vyšetření
5. Symptomatická pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění vyžadující lékařskou intervenci
6. Symptomatická metastáza centrálního nervového systému
7. Leptomeningeální karcinomatóza
8. Neschopnost spolknout perorální léky
9. Gastrointestinální stavy, které by mohly narušit absorpci nebo toleranci studovaných léků
10. Současné hematologické malignity
11. Za druhé, aktivní primární solidní nádorová malignita, která podle úsudku zkoušejícího nebo sponzorského lékařského monitoru může ovlivnit interpretaci výsledků, s výjimkou karcinomu in situ jakéhokoli původu, neinvazivního karcinomu močového měchýře a Gleason < 3+ 3 rakovina prostaty
12. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu během posledního týdne před léčbou ve studii
13. Jiná aktivní infekce vyžadující IV užívání antibiotik během posledního týdne před studijní léčbou
14. Netolerovat uváděnou dávku inhibitoru KRAS G12C při předchozí léčbě pro subjekty, které mají být zařazeny do kohort léčby kombinací VIC-1911 plus sotorasib. Alternativně se tyto subjekty mohou zapsat do kohorty monoterapie VIC-1911 po diskusi s lékařským monitorem a předsedou studie.
15. Předchozí léčba inhibitory MEK nebo EGFR
16. Jakýkoli jiný lékařský zásah nebo jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl ohrozit dodržování požadavků studie nebo zmást interpretaci výsledků studie
17. Příjem hodnoceného produktu v klinickém hodnocení během 5 poločasů eliminace nebo do 28 dnů, podle toho, co je kratší, před C1D1 v této studii nebo aktuálně zařazený do klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo jakýkoli jiný typ hodnoceného lékařského výzkumu není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií
18. Dříve dokončené nebo stažené z jakékoli jiné studie zkoumající inhibitor aurora kinázy A
19. Známá přecitlivělost na VIC-1911 nebo jeho složky
20. Pokud žena, těhotná, kojíte nebo plánujete otěhotnět