Monoterapia VIC-1911 en combinación con sotorasib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante KRAS G12C

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
2. Tienen NSCLC localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, con mutación KRAS G12C
3. La presencia de una mutación KRAS G12C debe establecerse antes del ingreso según lo evaluado en un laboratorio calificado por CLIA. Las pruebas se pueden realizar en tejido tumoral (de archivo o fresco) o en ctDNA de sangre.
4. Haber recibido al menos 1 línea previa de terapia contra el cáncer con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 con o sin quimioterapia basada en platino (a menos que el sujeto no sea elegible o rechace la quimioterapia o la terapia con PD-1/PD-L1 y tenga progresión documentada en todas las terapias previas contra el cáncer

5. Fase de escalada de dosis:

   • Cohorte 1a: (monoterapia VIC-1911): NSCLC localmente avanzado o metastásico refractario o recidivante de al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer como se indicó anteriormente, y recidivante/refractario del tratamiento con inhibidor de KRAS G12C como el tratamiento más reciente contra el cáncer antes del estudio

   • Cohorte 1b: (VIC-1911 más sotorasib): NSCLC localmente avanzado o metastásico:

     • Refractario o recidivante de al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer como se indicó anteriormente, y recidivante/refractario del tratamiento con inhibidores de KRAS G12C como el tratamiento más reciente contra el cáncer antes del estudio, o
     • Refractario o recidivante de al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer, como se indicó anteriormente, y sin tratamiento previo con el inhibidor de KRAS G12C

6. Expansión Fase 1b:

   • Cohorte 2a: (monoterapia VIC-1911): NSCLC localmente avanzado o metastásico refractario o recidivante de al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer como se indicó anteriormente, y recidivante/refractario del tratamiento con inhibidor de KRAS G12C como el tratamiento más reciente contra el cáncer antes del estudio
   • Cohorte 2b: (VIC-1911 más sotorasib): NSCLC localmente avanzado o metastásico refractario o recidivante de al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer como se indicó anteriormente, y recidivante/refractario del tratamiento con inhibidores de KRAS G12C como el tratamiento más reciente contra el cáncer antes del estudio
   • Cohorte 2c: (VIC-1911 más sotorasib): NSCLC localmente avanzado o metastásico refractario o recidivante en al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer como se indicó anteriormente, y sin tratamiento previo con el inhibidor de KRAS G12C
7. Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
8. Haber interrumpido tratamientos previos para el cáncer, excepto sotorasib para sujetos que recibirán tratamiento combinado con VIC-1911 más sotorasib, y haber resuelto, excepto cuando se indique lo contrario en los criterios de inclusión, todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento previo contra el cáncer, cirugía o radioterapia. al grado ≤ 1
9. Estado funcional adecuado: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Esperanza de vida de ≥ 3 meses

11. Sujetos con metástasis cerebrales:

    11.1 Sin tratamiento previo con inhibidor de KRAS G12C: los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas clínicamente estables (es decir, sin aumento en el requerimiento de corticosteroides) se permiten sin terapia local previa, siempre que todas las lesiones sean cada una ≤ 1 cm. Se requiere terapia local previa (p. ej., radiocirugía estereotáctica [SRS], radioterapia corporal estereotáctica [SBRT] o cirugía) para cualquier lesión > 1 cm o cualquier lesión que sea sintomática. Los sujetos deben estar clínicamente estables y asintomáticos después de la terapia local.

    11.2 Inhibidor de KRAS G12C pretratado: Se permiten sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas clínicamente estables (es decir, sin aumento en el requerimiento de corticosteroides) después de una terapia local previa (por ejemplo, SRS, SBRT o cirugía).

12. Hematológico adecuado sin soporte transfusional continuo:

    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9 células/L
    • Plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L

13. Función renal y hepática adecuada:

    • Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/minuto x 1,73 m2 según la fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el ULN, a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert, o < 3 veces el ULN para sujetos con metástasis hepáticas
    • ALT/AST ≤ 2 veces el ULN, o < 3 veces el ULN para sujetos con metástasis hepáticas
14. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio para mujeres en edad fértil (WCBP). Los sujetos WCBP y masculinos sexualmente activos deben aceptar utilizar métodos adecuados para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
15. Capacidad para probar el consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Condición cardíaca grave en los últimos 6 meses, como arritmia no controlada, infarto de miocardio, angina inestable o enfermedad cardíaca definida por la New York Heart Association (NYHA) Clase III o Clase IV
2. Intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) > 480 mseg en el ECG obtenido en el Screening usando el método Fridericia para el cálculo de QTc
3. Los medicamentos que son inhibidores o inductores de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) están prohibidos en la fase de escalada de dosis
4. Antecedentes de quistes epiteliales de la córnea u otros eventos oculares que provocan visión borrosa, o anomalías médicamente relevantes identificadas en el examen oftalmológico de detección.
5. Neumonitis sintomática/enfermedad pulmonar intersticial que requiere intervención médica
6. Metástasis sintomática del sistema nervioso central
7. Carcinomatosis leptomeníngea
8. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
9. Afecciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción o la tolerancia de los fármacos del estudio
10. Neoplasias hematológicas actuales
11. En segundo lugar, la malignidad de tumor sólido primario activo que, a juicio del investigador o del monitor médico patrocinador, puede afectar la interpretación de los resultados, con la excepción del carcinoma in situ de cualquier origen, cáncer de vejiga sin invasión muscular y Gleason < 3+ 3 cáncer de próstata
12. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento en la última semana anterior al tratamiento del estudio
13. Otra infección activa que requiere el uso de antibióticos intravenosos en la última semana antes del tratamiento del estudio
14. Incapaz de tolerar la dosis comercializada del inhibidor de KRAS G12C en la terapia anterior para los sujetos que se inscribirán en cohortes de tratamiento combinado de VIC-1911 más sotorasib. Alternativamente, estos sujetos pueden inscribirse en la cohorte de tratamiento de monoterapia VIC-1911, previa discusión con el monitor médico y el presidente del estudio.
15. Tratamiento previo con inhibidores de MEK o EGFR
16. Cualquier otra intervención médica u otra condición que, en opinión del investigador principal, podría comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio o confundir la interpretación de los resultados del estudio.
17. Recepción de un producto en investigación en un ensayo clínico dentro de las 5 vidas medias de eliminación o dentro de los 28 días, lo que sea más corto, antes de C1D1 en este estudio, o actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucre un producto en investigación o cualquier otro tipo de investigación médica juzgada no ser científica o médicamente compatible con este estudio
18. Previamente completado o retirado de cualquier otro estudio que investiga un inhibidor de la aurora quinasa A
19. Hipersensibilidad conocida a VIC-1911 o sus componentes
20. Si es mujer, está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada