Monoterapia VIC-1911 em Combinação com Sotorasibe para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante KRAS G12C

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
2. Tem NSCLC localmente avançado ou metastático com confirmação histológica ou citológica, mutação KRAS G12C
3. A presença de uma mutação KRAS G12C deve ser estabelecida antes da entrada, avaliada em um laboratório qualificado pela CLIA. O teste pode ser feito em tecido tumoral (de arquivo ou fresco) ou em ctDNA do sangue.
4. Ter recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia contra o câncer com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 com ou sem quimioterapia à base de platina (a menos que o sujeito não seja elegível ou recuse quimioterapia ou terapia PD-1/PD-L1 e tenha progressão documentada em todas as terapias de câncer anteriores

5. Fase de Escalonamento de Dose:

   • Coorte 1a: (monoterapia VIC-1911): NSCLC localmente avançado ou metastático, refratário ou recidivante em pelo menos 1 terapia anterior contra o câncer, conforme observado acima, e recaído/refratário na terapia com inibidor de KRAS G12C como a terapia mais recente contra o câncer antes do estudo

   • Coorte 1b: (VIC-1911 mais sotorasib): NSCLC localmente avançado ou metastático:

     • Refratário a ou recaído em pelo menos 1 terapia de câncer anterior, conforme observado acima, e recidiva/refratário em terapia com inibidor de KRAS G12C como a terapia de câncer mais recente antes do estudo, ou
     • Refratário a ou recaído em pelo menos 1 terapia de câncer anterior, conforme observado acima, e Naïve à terapia com inibidor de KRAS G12C

6. Fase de expansão 1b:

   • Coorte 2a: (monoterapia VIC-1911): NSCLC localmente avançado ou metastático, refratário ou recidivante em pelo menos 1 terapia de câncer anterior, conforme observado acima, e recidivante/refratário na terapia com inibidor de KRAS G12C como a terapia de câncer mais recente antes do estudo
   • Coorte 2b: (VIC-1911 mais sotorasib): NSCLC localmente avançado ou metastático, refratário ou recidivante em pelo menos 1 terapia de câncer anterior, conforme observado acima, e recidivante/refratário na terapia com inibidor de KRAS G12C como a terapia de câncer mais recente antes do estudo
   • Coorte 2c: (VIC-1911 mais sotorasibe): NSCLC localmente avançado ou metastático, refratário ou recidivante em pelo menos 1 terapia de câncer anterior, conforme observado acima, e virgem à terapia com inibidor de KRAS G12C
7. Doença Mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
8. Interromperam tratamentos anteriores para câncer, exceto sotorasibe para indivíduos que receberam VIC-1911 mais tratamento combinado de sotorasibe, e tiveram resolução, exceto onde indicado de outra forma nos critérios de inclusão, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de tratamentos anteriores de câncer, cirurgia ou radioterapia para Grau ≤ 1
9. Status de desempenho adequado: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Expectativa de vida de ≥ 3 meses

11. Indivíduos com metástases cerebrais:

    11.1 Inibidor KRAS G12C virgem: Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas clinicamente estáveis ​​(ou seja, sem aumento na necessidade de corticosteroides) são permitidos sem terapia local prévia, desde que todas as lesões tenham ≤ 1 cm cada. Terapia local prévia é necessária (por exemplo, radiocirurgia estereotáxica [SRS], radioterapia estereotáxica corporal [SBRT] ou cirurgia) para qualquer lesão > 1 cm ou qualquer lesão sintomática. Os indivíduos devem estar clinicamente estáveis ​​e assintomáticos após a terapia local.

    11.2 Inibidor KRAS G12C pré-tratado: Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas clinicamente estáveis ​​(ou seja, sem aumento na necessidade de corticosteroides) após terapia local anterior (por exemplo, SRS, SBRT ou cirurgia) são permitidos.

12. Hematológico adequado sem suporte transfusional contínuo:

    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 células/L
    • Plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L

13. Função renal e hepática adequadas:

    • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/minuto x 1,73 m2 pela fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN, exceto devido à doença de Gilbert, ou < 3 vezes o LSN para indivíduos com metástases hepáticas
    • ALT/AST ≤ 2 vezes o LSN, ou < 3 vezes o LSN para indivíduos com metástases hepáticas
14. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia do estudo para mulheres com potencial para engravidar (WCBP). Indivíduos do sexo masculino e WCBP sexualmente ativos devem concordar em usar métodos adequados para evitar a gravidez durante o estudo e por 28 dias após a conclusão do tratamento do estudo.
15. Capacidade de consentimento informado por escrito comprovado

Critério de exclusão:

1. Condição cardíaca grave nos últimos 6 meses, como arritmia descontrolada, infarto do miocárdio, angina instável ou doença cardíaca definida pela New York Heart Association (NYHA) Classe III ou Classe IV
2. Intervalo QT corrigido para frequência (QTc) > 480 ms no ECG obtido na triagem usando o método Fridericia para cálculo do QTc
3. Medicamentos que são inibidores ou indutores de UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) são proibidos na Fase de Escalonamento de Dose
4. História de cistos epiteliais da córnea ou outros eventos oculares levando a visão turva, ou com anormalidades clinicamente relevantes identificadas no exame oftalmológico de triagem
5. Pneumonite sintomática/doença pulmonar intersticial que requer intervenção médica
6. Metástase sintomática do sistema nervoso central
7. Carcinomatose leptomeníngea
8. Incapacidade de engolir medicação oral
9. Condições gastrointestinais que podem prejudicar a absorção ou tolerância dos medicamentos do estudo
10. Malignidades hematológicas atuais
11. Em segundo lugar, malignidade ativa de tumor sólido primário que, na opinião do investigador ou do monitor médico do patrocinador, pode afetar a interpretação dos resultados, com exceção de carcinoma in situ de qualquer origem, câncer de bexiga não invasivo do músculo e Gleason < 3+ 3 câncer de próstata
12. Infecção ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) que requer tratamento na última semana antes do tratamento do estudo
13. Outra infecção ativa que requer uso de antibiótico IV na última semana antes do tratamento do estudo
14. Incapaz de tolerar a dose comercializada de inibidor de KRAS G12C em terapia anterior para indivíduos a serem incluídos em coortes de tratamento de combinação VIC-1911 mais sotorasibe. Como alternativa, esses indivíduos podem se inscrever na coorte de tratamento de monoterapia VIC-1911, após discussão com o Monitor Médico e o Presidente do Estudo.
15. Terapia prévia com inibidores de MEK ou EGFR
16. Qualquer outra intervenção médica ou outra condição que, na opinião do Investigador Principal, possa comprometer a adesão aos requisitos do estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo
17. Recebimento de um produto experimental em um ensaio clínico dentro de 5 meias-vidas de eliminação ou dentro de 28 dias, o que for menor, antes de C1D1 neste estudo, ou atualmente inscrito em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou qualquer outro tipo de pesquisa médica julgada não ser cientificamente ou clinicamente compatível com este estudo
18. Previamente concluído ou retirado de qualquer outro estudo investigando um inibidor da aurora quinase A
19. Hipersensibilidade conhecida ao VIC-1911 ou seus componentes
20. Se for mulher, estiver grávida, amamentando ou planejando engravidar