Монотерапия VIC-1911 в комбинации с соторасибом для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины ≥ 18 лет
2. Имеют местно-распространенный или метастатический гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ, мутацию KRAS G12C
3. Наличие мутации KRAS G12C должно быть установлено до поступления в лабораторию, квалифицированную CLIA. Тестирование можно проводить на опухолевой ткани (архивной или свежей) или на цДНК из крови.
4. Получили как минимум 1 предшествующую линию противораковой терапии с использованием ингибитора PD-1 или PD-L1 с химиотерапией на основе платины или без нее (за исключением случаев, когда субъект не имеет права или отказывается от химиотерапии или терапии PD-1/PD-L1, и документально подтверждено прогрессирование на все предшествующие методы лечения рака

5. Фаза повышения дозы:

   • Когорта 1a: (монотерапия VIC-1911): местно-распространенный или метастатический НМРЛ, рефрактерный или рецидивирующий по крайней мере к 1 предшествующей терапии рака, как указано выше, и рецидивирующий/рефрактерный к терапии ингибитором KRAS G12C в качестве самой последней противораковой терапии до начала исследования

   • Когорта 1b: (VIC-1911 плюс соторасиб): местно-распространенный или метастатический НМРЛ:

     • Рефрактерность или рецидив по крайней мере к 1 предшествующей терапии рака, как указано выше, и рецидив/рефрактерность к терапии ингибитором KRAS G12C в качестве самой последней противораковой терапии до исследования, или
     • Рефрактерность или рецидив, по крайней мере, к 1 предшествующей терапии рака, как указано выше, и наивное лечение ингибитором KRAS G12C

6. Фаза расширения 1b:

   • Когорта 2a: (монотерапия VIC-1911): местно-распространенный или метастатический НМРЛ, рефрактерный или рецидивирующий по крайней мере к 1 предшествующей терапии рака, как указано выше, и рецидивирующий/рефрактерный к терапии ингибитором KRAS G12C в качестве самой последней противораковой терапии до начала исследования.
   • Когорта 2b: (VIC-1911 плюс соторасиб): местно-распространенный или метастатический НМРЛ, рефрактерный или рецидивирующий по крайней мере к 1 предшествующей противораковой терапии, как указано выше, и рецидивирующий/рефрактерный к терапии ингибитором KRAS G12C в качестве самой последней противораковой терапии до начала исследования.
   • Когорта 2c: (VIC-1911 плюс соторасиб): местно-распространенный или метастатический НМРЛ, рефрактерный или рецидивирующий по крайней мере после 1 предшествующей терапии рака, как указано выше, и не получавший терапии ингибитором KRAS G12C.
7. Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
8. Прекратили предыдущее лечение рака, за исключением соторасиба для субъектов, получающих комбинированное лечение VIC-1911 плюс соторасиб, и у них исчезли, если иное не указано в критериях включения, все клинически значимые токсические эффекты предшествующего лечения рака, хирургического вмешательства или лучевой терапии. до степени ≤ 1
9. Адекватный рабочий статус: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

11. Субъекты с метастазами в головной мозг:

    11.1 Ингибитор KRAS G12C, ранее не принимавший ингибитора KRAS: субъекты с клинически стабильными (т. е. без увеличения потребности в кортикостероидах) бессимптомными метастазами в головной мозг допускаются без предварительной местной терапии, если все поражения имеют размер ≤ 1 см. Предварительная местная терапия требуется (например, стереотаксическая радиохирургия [SRS], стереотаксическая лучевая терапия тела [SBRT] или хирургическое вмешательство) для любого поражения > 1 см или любого поражения, которое является симптоматическим. Субъекты должны быть клинически стабильными и бессимптомными после местной терапии.

    11.2 Предварительное лечение ингибитором KRAS G12C: допускаются субъекты с клинически стабильными (т. е. без увеличения потребности в кортикостероидах) бессимптомными метастазами в головной мозг после предшествующей местной терапии (например, SRS, SBRT или хирургического вмешательства).

12. Адекватные гематологические показатели без постоянной трансфузионной поддержки:

    • Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9 клеток/л
    • Тромбоциты ≥ 75 x 10^9 клеток/л

13. Адекватная функция почек и печени:

    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин x 1,73 м2 по формуле Кокрофта-Голта
    • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН, если только это не связано с болезнью Жильбера, или < 3 раза выше ВГН для пациентов с метастазами в печень
    • АЛТ/АСТ ≤ 2 раза выше ВГН или < 3 раза выше ВГН для пациентов с метастазами в печень
14. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемой терапии для женщин детородного возраста (WCBP). Сексуально активные WCBP и субъекты мужского пола должны договориться об использовании адекватных методов предотвращения беременности на протяжении всего исследования и в течение 28 дней после завершения исследуемого лечения.
15. Возможность доказать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Серьезное сердечное заболевание в течение последних 6 месяцев, такое как неконтролируемая аритмия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или заболевание сердца, определенное Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA), класс III или класс IV.
2. Интервал QT с поправкой на частоту (QTc) > 480 мс на ЭКГ, полученной при скрининге с использованием метода Fridericia для расчета QTc
3. Лекарства, которые являются ингибиторами или индукторами UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT), запрещены на этапе повышения дозы.
4. Наличие в анамнезе кист эпителия роговицы или других глазных явлений, приводящих к нечеткому зрению, или наличие значимых с медицинской точки зрения аномалий, выявленных при скрининговом офтальмологическом обследовании.
5. Симптоматический пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее медицинского вмешательства
6. Симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему
7. Лептоменингиальный карциноматоз
8. Неспособность проглотить пероральное лекарство
9. Желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшить всасывание или переносимость исследуемых препаратов.
10. Текущие гематологические злокачественные новообразования
11. Во-вторых, активная первичная солидная опухоль, которая, по мнению исследователя или спонсора, может повлиять на интерпретацию результатов, за исключением карциномы in situ любого происхождения, неинвазивного рака мочевого пузыря и Глисона <3+. 3 рак простаты
12. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС), требующая лечения в течение последней недели перед исследуемым лечением
13. Другая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение последней недели перед исследуемым лечением.
14. Неспособность переносить продаваемую дозу ингибитора KRAS G12C при предшествующей терапии для субъектов, которые будут включены в когорты комбинированного лечения VIC-1911 плюс соторасиб. В качестве альтернативы, эти субъекты могут быть зачислены в когорту монотерапии VIC-1911 после обсуждения с руководителем медицинского мониторинга и исследования.
15. Предыдущая терапия ингибиторами MEK или EGFR
16. Любое другое медицинское вмешательство или другое состояние, которое, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу соблюдение требований исследования или исказить интерпретацию результатов исследования.
17. Получение исследуемого продукта в рамках клинического исследования в течение 5 периодов полувыведения или в течение 28 дней, в зависимости от того, что короче, до C1D1 в этом исследовании или в настоящее время включено в клиническое исследование с участием исследуемого продукта или любого другого типа медицинского исследования, признанного не быть научно или с медицинской точки зрения совместимым с этим исследованием
18. Ранее завершенное или исключенное из любого другого исследования по изучению ингибитора киназы А аврора
19. Известная гиперчувствительность к VIC-1911 или его компонентам.
20. Если женщина, беременна, кормит грудью или планирует забеременеть