Léčba obezity ke zlepšení diabetu (OTID)

Obezita a CKD jsou spojeny inzulinovou rezistencí související s obezitou, což je prodromální stav spojený s poruchou glukózové tolerance, dyslipidemií a hypertenzí, která často progreduje do zjevné T1D/T2D. V klíčové 40leté následné studii u lidí s BMI > 30 kg/m2 byl poměr rizik pro konečné stadium onemocnění ledvin (ESKD) v důsledku diabetu 19,4 (95% CI 14,1-26,6). To dále podporuje roli diabetu v patogenezi CKD. Předpokládá se, že několik komplementárních patologických jevů má mechanickou roli v kauzální asociaci mezi obezitou, T1D/T2D a CKD. Nadměrná adipozita vyvolává četné stimuly, včetně metabolického, hypertenzního a lokálního mechanického stresu, které se spojují a vyvolávají patogenní reakce způsobující CKD. Změny objemu, struktury a funkce tukové tkáně přispívají k poškození ledvin prostřednictvím mnoha mechanismů. Doprovodná glukotoxicita může vyvolat stres mesangiálních a tubulárních buněk v ledvinách prostřednictvím nadměrného oxidačního stresu vyvolaného glykolýzou a akumulace konečných produktů pokročilé glykace. Hyperglykémie se podílí na rozvoji glomerulární hypertenze a hyperfiltrace zvýšením proximální tubulární reabsorpce sodíku prostřednictvím sodno-glukózového kotransportéru-2. To snižuje dodávku sodíku do macula densa, čímž se snižuje vazokonstrikční tubuloglomerulární zpětná vazba k aferentní arteriole. Ektopická akumulace lipidů v ledvinách a přítomnost toxických hladin intracelulárních lipidových metabolitů (jako je ceramid) řídí oxidační stres, indukují inzulínovou rezistenci v podocytech a vedou k související dysfunkci bariéry glomerulární filtrace. Stres tukové tkáně také způsobuje poškození ledvin prostřednictvím změn v profilu vylučovaných adipokinů, jako je adiponektin. U lidí a hlodavců Adiponectin přímo podporuje zdraví podocytů a udržování glomerulární permselektivity indukcí exprese genu pro protein 1 (TJP1) (také známého jako ZO1) a stimulací oxidace mastných kyselin a ceramidázové aktivity, která zabraňuje lipotoxicitě a oxidaci. stres. Mechanická úloha nadměrného ukládání tukové tkáně může být považována za hnací sílu hypertenze a poškození ledvin při obezitě. Komprese ledvinového parenchymu expandovaným perirenálním a renálním sinusovým tukem ležícím hluboko k renální fascii může podpořit rekultivaci sodíku zpomalením peritubulárního kapilárního toku a zvýšením tubulární reabsorpce rozpuštěné látky protiproudým multiplikátorem. Tato spletitá síť metabolických drah se spojuje a zanechává mnoho pacientů s kombinací obezity, T1D/T2D a CKD. Velké množství těchto cest naznačuje, že intervence by se měly současně zabývat co největším počtem z nich a dodnes není jasné, zda kombinace GLP1RA/SGLT2i mají synergické výhody týkající se těchto cest.

Tato studie také prokázala trvalý úbytek hmotnosti po celá desetiletí po bariatrické operaci a hluboké zlepšení metabolické kontroly. Ztráta hmotnosti je dominantním mechanismem pro zlepšení periferní inzulínové rezistence a kontroly glykémie po bariatrické operaci, ale přispívá také několik dalších mechanismů nezávislých na ztrátě hmotnosti. Randomizovaná kontrolovaná studie u lidí prokázala, že obezita, T1D/T2D a časné CKD mohou být uvedeny do remise bariatrickým chirurgickým zákrokem. Studie potvrdila, že remise hypertenze je dalším předpokládaným renoprotektivním účinkem bariatrické chirurgie. Transkriptomická analýza ledvin také prokázala, že bariatrická chirurgie má hluboký dopad na mnohočetnou fibrózu, zánět a metabolické dráhy zapojené do progrese obezity, T1D/T2D a CKD. To umožní vyšetřovatelům použít bariatrickou chirurgii jako zlatý standard a kontrolní skupinu v tomto projektu.