Tratamiento de la obesidad para mejorar la diabetes (OTID)

La obesidad y la ERC están vinculadas por la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad, un estado prodrómico asociado con intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión, que con frecuencia progresa a T1D/T2D manifiesta. En un estudio de seguimiento fundamental de 40 años en personas con un IMC > 30 kg/m2, el cociente de riesgos instantáneos para la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) debido a la diabetes fue de 19,4 (IC del 95 %: 14,1-26,6). Esto apoya aún más el papel de la diabetes en la patogénesis de la ERC. Se postula que varios fenómenos patológicos complementarios tienen un papel mecánico en la asociación causal entre obesidad, T1D/T2D y CKD. El exceso de adiposidad precipita múltiples estímulos, incluido el estrés metabólico, hipertensivo y mecánico local, que se combinan para provocar respuestas patogénicas que causan la ERC. Los cambios en el volumen, la estructura y la función del tejido adiposo contribuyen a la lesión renal a través de múltiples mecanismos. La glucotoxicidad concomitante puede provocar estrés en las células mesangiales y tubulares en el riñón a través del exceso de estrés oxidativo impulsado por la glucólisis y la acumulación de productos finales de glucosilación avanzada. La hiperglucemia está implicada en el desarrollo de hipertensión glomerular e hiperfiltración al aumentar la reabsorción de sodio en el túbulo proximal a través del cotransportador de sodio-glucosa-2. Esto reduce el suministro de sodio a la mácula densa, lo que reduce la retroalimentación vasoconstrictora tubuloglomerular a la arteriola aferente. La acumulación ectópica de lípidos en el riñón y la presencia de niveles tóxicos de metabolitos de lípidos intracelulares (como la ceramida), provocan estrés oxidativo, inducen resistencia a la insulina en los podocitos y conducen a una disfunción de la barrera de filtración glomerular asociada. El estrés del tejido adiposo también provoca daño renal a través de alteraciones en el perfil de adipoquinas secretadas como la Adiponectina. En humanos y roedores, la adiponectina respalda directamente la salud de los podocitos y el mantenimiento de la permselectividad glomerular al inducir la expresión del gen de la proteína de unión estrecha 1 (TJP1) (también conocido como ZO1) y al estimular la oxidación de ácidos grasos y la actividad de la ceramidasa, lo que previene la lipotoxicidad y la actividad oxidativa. estrés. Se puede postular un papel mecánico para el exceso de depósito de tejido adiposo como impulsor de la hipertensión y la lesión renal en la obesidad. La compresión del parénquima renal por la expansión de la grasa perirrenal y del seno renal que se encuentra en la profundidad de la fascia renal podría promover la recuperación de sodio al enlentecer el flujo capilar peritubular y mejorar la reabsorción tubular de solutos por el multiplicador de contracorriente. Esta intrincada red de vías metabólicas conspira en conjunto para dejar a muchos pacientes con una combinación de obesidad, T1D/T2D y CKD. La multitud de estas vías sugiere que las intervenciones deben abordar simultáneamente la mayor cantidad posible de ellas y, hasta la fecha, no está claro si las combinaciones de GLP1RA/SGLT2i tienen beneficios sinérgicos relacionados con estas vías.

Este estudio también mostró una pérdida de peso sostenida durante décadas después de la cirugía bariátrica y mejoras profundas en el control metabólico. La pérdida de peso es un mecanismo dominante para mejorar la resistencia a la insulina periférica y el control glucémico después de la cirugía bariátrica, pero también contribuyen varios mecanismos independientes de la pérdida de peso. Un ensayo controlado aleatorizado en humanos estableció que la obesidad, la DT1/DT2 y la ERC temprana pueden ponerse en remisión mediante cirugía bariátrica. El estudio confirmó que la remisión de la hipertensión es otro supuesto efecto renoprotector de la cirugía bariátrica. También se demostró mediante el análisis transcriptómico del riñón que la cirugía bariátrica impacta profundamente en la fibrosis múltiple, la inflamación y las vías metabólicas implicadas en la progresión de la obesidad, T1D/T2D y CKD. Esto permitirá a los investigadores utilizar la cirugía bariátrica como estándar de oro y grupo de control en este proyecto.